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从魏则西到马进仓,免疫细胞疗法监管还存在 “灰色地带”?症结在哪儿?

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导 读
 
距离大学生魏则西离世已经过去6年之久,从DC-CIK免疫疗法到NK免疫疗法,多年来监管部门多有发文加强监管,当 “人财两空” 的悲剧再次降临在50岁胃癌肝转移患者马进仓和其家属身上,监管似乎依旧失灵,其背后涉及到的免疫疗法临床试验和研究监管网络究竟如何?对于患者,如何认识和识别探索中的新诊疗方案?
 
撰文|刘楚
 
责编|陈晓雪
 
北京大学第三医院肿瘤内科医生张煜连续在知乎实名发文质问同行一事持续发酵[1],漩涡中的上海交通大学附属新华医院普外科副主任医师陆巍(注:目前已暂停出诊接受调查)被指曾推荐患者接受第三方公司3万元一针的NK免疫疗法[2],然而经过数次治疗,50岁的马进仓于2020年12月在家中离世,留下十几万元的外债,“人财两空” 给整个家庭带来无法磨灭的伤痛。
 
张煜医生分析了马进仓家属提供的一份陆巍手写诊疗方案,指出其有多处不合理的超适应症用药,加之推荐并未有任何临床证据显示对胃癌肝转移患者有效的NK免疫疗法,致 “患者生存期明显缩短,家属花费了常规治疗 10 倍以上”,属于明显违规。4月19日,国家卫健委回应称将组织对此事进行调查核实[3]。
 
有评论认为,陆巍医生将患者推向3万一针的NK免疫疗法无异于 “魏则西事件” 重演[4]。
 
距离大学生魏则西离世已经过去6年之久,从DC-CIK免疫疗法到NK免疫疗法,多年来监管部门多有发文加强监管,当“人财两空”的悲剧再次降临在马进仓和其家属身上,监管似乎依旧失灵,其背后涉及到的免疫疗法临床试验和研究的监管究竟如何?对于走入绝境的患者,何时才能启动探索新的诊疗方案?
 
《知识分子》联系了上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会办公室主任陆麒,并就以上问题聊了聊。陆麒是世界中医药学联合会伦理审查委员会理事,中国医药教育协会临床试验分会常务理事,上海市医学会医学研究伦理专科分会青年委员,上海市医学伦理学会副秘书长,国家药监局NMPA伦理培训讲师,美国西部伦理委员会访问学者,获2015年首届上海市医学伦理学会“医学伦理青年人才奖”。
陆麒,上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会办公室主任。受访者供图。
 
知识分子:据媒体报道,马进仓生前被陆巍医生推荐到上海嘉慷生物工程有限公司接受了NK免疫疗法,倘若属实,涉及医生和公司违反了哪些法律法规?
 
陆麒:首先这家公司不属于医疗机构,从其资质来看不能从事相关医疗行为(注:上海嘉慷公司工商注册的经营范围为:生物科技技术领域内的技术开发、技术转让、技术咨询、技术服务,销售:一二类医疗器械、机械设备、仪器仪表、橡塑制品、玻璃制品),这个是最根本、最大的问题。另外就是 NK免疫疗法目前来说在任何国家都没有批准上市,显然也没有针对任何适应症的诊疗行为可开展。以上是两个较大的违法的点。
 
知识分子:对于像NK免疫疗法这样未上市的新型疗法,如果患者想要参与正规的临床试验,应该该如何分辨?
 
陆麒:类似像NK免疫疗法这类仍处于前期研究阶段的新型疗法及药物,一般不会直接由企业作为新药去发起申请注册,而是先从研究者发起的临床试验(investigator initiated trail,IIT)做起,由国家卫健委负责监管。
 
IIT刚开始的探索以安全性为主,通常从纳入几例患者的小样本慢慢做到大样本的临床试验开展。比如说我们医院要承担这种研究的话,首先是样本量一定要控制在20个患者以内,其次是单中心,即只能在一家中心(医院)开展。
 
等到临床试验安全性和有效性数据有了,才是企业真正介入的时候。当企业投资人力物力去申请新药注册时,这类以产品上市为目的的临床试验(industry sponsored trial,IST)也正式转为由国家药监局监管及审评审批。
 
知识分子:上述两类(研究者发起的临床试验和以上市为目的的药物临床试验)在监管上有哪些差别?是否存在监管交叉混乱的问题?
 
陆麒:首先,发起方不一样。研究者发起的研究实际发起人,是研究者或者说是属于医疗机构的员工,而以上市为目的的药物临床试验的发起者大部分是申办方,即药企。两者在研究的投入、设计、实施、保障、监管、赔偿补偿等方面都无法互相比较。
 
(具体来说,)研究者发起项目基本属于0投入,除非与相关课题资助或者企业在背后支持,否则研究者就是利用诊疗过程开展研究,无法保证足够的人力物力和财力;申办方发起的注册研究投入方面有大量的资金,配备完整的研究协助团队CRC(临床协调员)和CRA(临床监察员)。
 
方案设计方面,注册类研究由申办方医学部邀请多个研究者共同召开研究者会议,方案设计比较科学合理,而研究者发起项目往往以单个研究者的设计为主,实施和保障方面主要是人力资源和财力之间的差距。
 
监督方面,注册类研究有药品监督管理总局严格把关和检查,研究者发起项目由医院自行管理,赔偿补偿方面由于存在资金方面的原因,申办方发起的项目,研究相关检查和干预是免费的,且受试者还可以得到一定的补偿,出现损害了可以按照法规获得赔偿,而研究者发起项目往往很多研究者对于一部分诊疗常规可以涵盖的部分费用让受试者承担,且一旦出现损害之后需要通过与医院打官司的方式进行索赔。
 
其次,两个研究的监管部门不一样,研究者发起项目的监管部门是卫健委,而以上市为目的的药物临床试验的监管部门是国家药品监督管理总局。
 
第三,两个临床研究所遵循的法律法规也不一样。研究者发起的项目开展临床试验应当遵循《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》,以上市为目的的药物临床试验则更加关注《药物临床试验质量管理规范》。两者在要求和规范程度上都是有所区别的。
 
监管部门交叉的问题在贺建奎基因编辑事件发生之后已经不再存在。研究者发起阶段的探索性研究,不是以注册为目的的,此类研究统一归卫健委管理,同时卫健委建立医学研究登记备案系统,对于干细胞临床研究、细胞类的研究以及所有研究者发起的研究都要求在这个网站上进行注册,此外承担审查的伦理委员会也要在该网站上进行备案,这样能够一定程度上保证研究的规范性和合规性。
 
随着研究者发起项目的实施,取得一定的研究结果之后,由申办方继续介入,变成申办方发起的项目,向药品监督管理总局进行申请临床试验的批件,之后这类研究归药品监督管理总局管理。从一定程度上来讲,两者做到了比较好的无缝衔接。
 
知识分子:在上述两类临床试验开展中,医生与企业、接受治疗的患者的关系是如何的?
 
陆麒:对于此次事件,我认为需要先搞清楚一个概念,我们谈论的到底是临床研究还是临床诊疗。不仅是患者,甚至是医生有的时候都难以区分这两者之间的差别,对于一个医学相关的行为,它到底是诊疗还是研究,对于它的规范有着完全不同的要求。
 
作为医务工作者,事实上他头上有两个帽子,既是研究者,又是医生(患者诊疗的提供者),面对一个患者,同时又是你的受试者,头戴两个帽子的医务人员有时候就难以分辨自己的角色。
 
如果医务人员是研究者,那么对方就是受试者,是研究对象,而不是病人。医务人员为受试者提供的是临床试验方案设计规定的干预措施。这个干预措施可能无效,可能危险,对于受试者的疾病而言可能不是最佳的诊疗方案,但因为你是研究者不是医生,所以你必须坚持方案规定的内容。
 
换言之,如果你的角色不是研究者,而是一名医生,那么你的对象是患者,所要提供的就是最佳的诊疗方案,一切以患者的疾病出发,制定最好的诊疗方案,与研究方案和研究结果没有任何的联系,诊疗过程中不能带有任何的探索和研究的思维。这就是作为医生和研究者的两难。
 
作为患者而言,开始找到医生肯定是为了看病,医生所实施的是诊疗行为,如果此时你的医生告诉你希望你参加一项临床研究,实际上你面前的医生已经逐渐转变成了研究者,只要你同意参加研究,签署了知情同意书,那么你面前的医生对你的所有干预措施,是遵循临床试验方案设计规定所做的,不是为了给你看病而采取的措施。
 
然而,往往这个时候患者是无法转变或者无法意识到的,他们还会认为医生就是医生,让我参加研究也是为了给我治病,这个时候患者的期望值与参加研究的风险,甚至可能遇到的伤害无法匹配,也是很多研究受试者最后受到伤害或者疾病没有改善,最后还怪责医生的原因,因为从意识上他们就没把研究当成是一项研究来看待。
 
知识分子:在此次舆论事件中,尽管陆巍医生否认了与提供NK疗法的公司之间的关系,但相关资料显示其实际上确与公司负责人相识,这种医生与企业的利益是否有明确的界限?
 
陆麒:对于医生与NK疗法公司之间的关系问题,实际上是近年来较为凸显的利益冲突问题。我们都知道现在医疗卫生行业都在强调要成果转化,各医疗机构还纷纷建立转化医学中心,这其中的成果转化必然牵涉到基础研究、临床应用与产品上市之间的关系。
 
有些想法比较超前的医院和专家,在成果转化领域走在了前头,在掌握了某项专利技术之后,通过成立公司等方式,由医院参股或者研究者个人参股等方式获得最终转化成果的分成,这样对于尚处于研究阶段的新技术或者新产品而言,研究者、医疗机构在研究过程中就难以避免的存在个人的经济利益冲突和机构的利益冲突。
 
国外也有诸多案例介绍关于此类利益冲突最终导致的受试者死亡以及研究者和所在机构被曝出存在重大经济利益等事件。目前很多医疗机构的主要研究者背后都有类似的公司和企业的存在,有些医疗机构也与企业存在着密不可分的关系。
 
从成果转化角度来看,医企合作能够进一步推动基础研究转化成临床应用的速度、畅通渠道,但是如果为了急功近利、谋求利益,操之过急的转化反而会造成更加恶劣的影响。目前国内对于此类利益冲突的认识和管理还缺乏行之有效的规范。无论处于机构利益还是个人利益而言,大家都避之不谈,但是背后的利益关系是真实存在的,一旦出现任何的问题该利益关系就会成为舆论关注的热点。
 
想要解决当前的困局,可能更多的是加强前期的宣传和教育,告诉大家什么是利益冲突,提高利益冲突的认知和识别,建立畅通的声明渠道和保密措施,制定处理利益冲突的方案,避免利益冲突的影响。相关监管部门和伦理委员会培训人员可以多向研究者举一些利益冲突的反面案例作为警示教育,但是利益冲突是依赖大家主动申报的,而不是去专门调查了解的。
 
知识分子:此次事件中患者所支付的3万一针的费用被认为是目前临床试验明确禁止的,但是否存在以收取成本费等其他缘由牟利的可能性?如何避免患者 “人财两空”?
 
陆麒:尚处于临床研究阶段的干预措施是不可以收费的,这个是我们国家有关涉及人的生物医学研究相关法律法规规定的,所以混淆诊疗和研究概念,以诊疗的目的去做研究,并收取高额费用是违法的行为。
 
目前在实际的诊疗常规中是不存在所谓的灰色地带的,无论是政策层面还是法规层面都是明文禁止的,只有某些医疗机构,混淆研究与治疗的概念,将一些尚处于研究阶段的产品和技术张冠李戴,套上现在临床诊疗的常规产品和技术,用以获取收费代码的方式进行收费,其伪装程度是相当低的,只要稍微深入了解下就会立刻露出马脚。医疗机构和医务人员个人采取这种手段收取费用是非常冒险的做法,其违法的事实是无法辩解的。
 
至于谈到如何避免和管理,只有在患者方面加强宣传与教育,对于诊疗常规中高额的医疗费用要引起警惕,询问该治疗技术或药品是否是常规诊疗的一部分,是否是已经上市证明有效或者在所用的适应症范围之内;同时,关注使用以上药物或技术过程中是否签署过类似研究相关的知情同意书,有些患者甚至不知道自己签署的是研究知情同意书,以为是常规的诊疗。
 
知识分子:从全球看,我国目前对于细胞疗法的监管是宽松还是严格,在魏则西事件前后有哪些变化?
 
陆麒:在魏则西事件之前,可能我们国家部分非正规医疗机构,利用细胞治疗技术作为诊疗的热点进行操作,夸大细胞治疗技术的优点,在患者身上擅自使用或者未充分告知患者风险的情况下使用不成熟的细胞治疗技术,有的甚至还收取高昂的诊疗费用,这种情况对于细胞疗法的管理是比较松懈的。
 
但是自从魏则西事件之后,2017年,国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,对于细胞治疗产品基本都处于临床研究阶段给予了明确的定义,主要监管来自于对医疗机构使用研究性治疗措施违规收费的问题,强调尚未经过验证或上市的细胞治疗产品和技术不得向患者收取或者变向收取费用,同时对于国内开展相关临床研究和评价制定了指导原则,规范临床研究的实施。
 
国家相关部门出台了相关规定,民众对于细胞治疗技术也有了基本的认知,医疗机构也重新整顿研究型治疗的规范操作,认识到尚处于研究阶段的细胞治疗技术不能够直接用于临床,必须遵循严格的临床研究过程才能够实施,这之后的监管已经能够充分保障细胞疗法能够在有效的监管之下开展研究。
 
值得注意的现象还是在一些相对医疗资源比较匮乏,政府监管部门可能覆盖不到的部分民营医疗机构或者非正规的医疗机构(注:指未取得《医疗执业许可证》),还会私下开展相关治疗和收费情况,这一类现象必须引起重视,避免魏则西事件再次发生。
 
知识分子:对于在医院内开展的研究者发起的临床试验,此前贺建奎事件后伦理审查引来走形式的质疑,目前情况如何?
 
陆麒:实际上,伦理审查近些年而言已经有了非常快速的发展,伦理审查质量也有了非常好的提升,但是地区差异较明显,不同等级的医院其重视程度也相差甚远,伦理审查质量不一。
 
印象中从2008年左右开始,国内伦理审查工作与国际交流更加频繁,国内的伦理委员会相关从业人员也更多的重视和关注伦理委员会的建设,医疗机构也纷纷加大了对伦理委员会建设的投入。至少在大中型城市的伦理审查委员会而言,已经能够确保审查形式不走过场,至于一些较小的医疗机构,可能对于伦理委员会的认识程度还不够,投入较少,可能存在走形式的过程。
 
但是对于一些创新性的高风险的研究,大都是在大城市和综合实力较强的三级甲等医院进行和开展,其伦理审查质量和能力是值得我们肯定的。
 
伦理审查走形式、审查质量低下的重灾区在一些二级及以下医院和部分偏远地区的三级医院,这些研究做的相对较少的医疗机构,其伦理审查能力无法得到锻炼,审查质量自然存在问题。所以伦理审查跟临床研究是相辅相成的。
 
知识分子:在肿瘤治晚期癌症的治疗过程中,除了让患者接受类似NK细胞疗法之外,超适应症用药也受到广泛讨论,实际上是违反了诊疗规范的,但同时也有不少患者提出癌症晚期实际上是非常感激陪着患者“冒险”的医生,对此从医院管理角度如何处理?
 
陆麒:作为医院管理者和伦理委员会的委员,判断医生行为首先还是要分清楚他想做诊疗还是做研究,这是很明确的一个分界线。
 
对于一般晚期恶性肿瘤患者,首先是在常规标准治疗已经无进展的情况下,需要启动探索新的治疗方案。
 
第一种还是前面所说的尚未批准上市的新型疗法,以NK细胞疗法为例,包括由于研究需要的检查全部免费。如果是企业作为申办方肯定是免费的,而研究者发起的医疗机构也要承担起相关的风险,由风险基金购买保险等一系列的这种措施要跟上。伦理委员会批准这类项目,医院就要做好赔偿的准备。
 
另外一种就是所谓灰色地带是已经上市的一些治疗肿瘤的药物,但是使用时跨了它的适应症,这种往往难在因为已经上市,不管是申办方或者研究机构,都不太愿意免费提供。
 
对于这类超适应症的用药,在医生提出对某个病人使用超适应症方案时,伦理审查的要求是如果是超适应症,首先必须要跟患者讲清楚,在知情同意明确地告知患者说这个药不是治疗你这种癌症的,但是你的癌症目前没有公认有效的治疗手段。
 
陆巍写给患者的方案,不是诊疗常规可以使用的技术或产品,但是其他的所谓扩大适应症的用法,前提是这个药物已经上市,安全性和有效性在其他适应症领域已经被证实,那么至少在这一层面上我们就相对认可。实际情况中我们也都知道在医生的诊疗常规过程中,的确会出现有些药物针对另外一个疾病真的是有效的,大家都已经默认。
 
另外一种是在国外已经上市,但是在国内还没有上市,但是医生发现这类药物可能会给患者带来获益,药物可以通过自贸区等途径获取。
 
这种情况我们医院又另外成立了一个伦理委员会,即针对临床诊疗和新技术准入而建立的伦理委员会,以医疗专家和医务管理部门人员为主成立。在主治医生提出这类新的诊疗方案时,在采取多学科互相讨论外,会希望伦理委员会给到一切建议时,我们伦理委员会便会介入,最终给患者制定一个从科学性和伦理性均合适的诊断方案。
 
这样专门的伦理委员会审查方式不是所有医院都有,法规也没有相关要求,只是因为我自己对国外的一些医院比较了解,(国外医院)是有很多医疗机构成立类似这种临床伦理委员会,我们医院吸收好的经验自己成立并且承接审查工作。
 
参考资料:
 
1.医生质疑同行“诱骗治疗”幕后再调查:“罗生门”背后是罕见癌症病人的治疗困境https://mp.weixin.qq.com/s/VdVg9RCgQDBnR_70DOrzog
 
2.肿瘤治疗争议中的NK细胞免疫疗法https://m.caixin.com/m/2021-04-22/101694578.html?s=673d210ea05bad610a6392d3dcff8b6c678f2798dab1dcb321c0489d8ba4aecd84d41c9bb6ff81aa
 
3.国家卫生健康委立即开展肿瘤治疗有关网络信息调查处置工作https://mp.weixin.qq.com/s/fLPNKh-iCVmdgF55zplKHA
 
4.看完张煜医生的文章,我不由得又想起了魏则西!https://mp.weixin.qq.com/s/SABqfxyJ5abzecvCiAqwyQ



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