要警惕对新冠 “后遗症” 研究的过度解读 | 图源：pixabay.com

编者按

新冠后综合征确实存在，也可能会影响不少感染者，科学界对此还需更多的研究。与此同时，我们也不应无限夸大其影响，想象成终身的后遗症，要警惕对新冠 “后遗症” 研究的过度解读。

撰文 | 周叶斌

责编 | 钱炜
 

当我们讨论新冠疫情的影响时，后遗症是一个绕不过去的坎。网上时不时会出现新冠导致大脑萎缩，后遗症让三分之一的患者无法工作等非常让人惶恐的说法。感染新冠后到底有没有后遗症？如果有，后遗症到底是什么样的？后遗症是否意味着终身会受其困扰？对这些问题的探索，或许也是我们逐渐走出疫情的必经之路。

新冠后遗症尚缺乏统一标准

讨论新冠后遗症的起点应该是它的定义，但当我们去查找它的科学定义时，会一无所获。“新冠后遗症” 或许是类历史上第一个由民众在脸书、推特、抖音等社交媒体掀起讨论引发全社会关注后再进入科研人员视野的病症。它的基本含义，指的是一些新冠患者在康复后一段时间仍有疾病症状持续的这一现象，但具体而言，康复后多久还有症状，有哪些症状，持续多长时间，这些都没有明确的限定，因此是一个非常宽泛的概念。

新冠后遗症的英文说法是 “long covid” 或者是 “covid long hauler”，字面意思是 “长期新冠”，像是在说有些患者的症状持续时间更长，这样的说法通俗易懂也广为民众接受，但在科学性上却大有问题。

这是因为，目前，各种证据都指向新冠感染是一个急性的病毒感染，病毒在感染者体内的生存时间是有限的。除了少数严重免疫抑制的案例，感染者体内能分离出活病毒的时间也就是两周。“长期新冠” 一词对这样一个急性传染病来说，是有误导性的。而中文里的 “后遗症” 一词，也容易让人误解为是终身受影响，也不符合描述急性感染期后症状仍有延续的本意。

现在，科学界更倾向使用 “post covid syndrome”，也就是 “新冠后综合征” 一类的名词来描述大众口中的新冠后遗症。不过，即使是在学术界，新冠后综合征也有多种不同的表述，常见的还有“post covid conditions” “post-acute COVID-19 syndrome”和“Post-acute sequelae of COVID-19” 等。这类术语想表达的内涵包括以下两点：一是发生在新冠急性感染期之后的；二是这里面包括了很多病症。

在这两条大框架之外，新冠后综合征的具体定义在不同地方却有不小的差别。比如，美国疾病控制中心（CDC）采用的定义是在新冠感染后4周后仍然持续有症状或健康问题 [1]，而英国则采用了12周的时间标准 [2]。

可无论是哪一种标准，新冠后综合征实际涵盖的症状都是极为广泛的，不仅包括生理上的症状，也有心理疾病表现。像美国CDC给新冠后综合征里的情况分了几个类别。

● 第一类是全身的症状。包括长期感到疲劳（会影响到日常生活）、体力或脑力劳动后比以往感觉更疲惫、发烧。

● 第二类是心肺系统的症状。包括呼吸困难或呼吸急促、咳嗽、胸闷、心跳加速。

● 第三类是神经系统的症状。其中包括一个引起很大关注的新冠后综合征，即不少人说的 “脑雾”（brain fog），指没法集中精力思考，是新冠在欧美流行后最早被康复者们反应的问题。这属于神经系统的症状，与呼吸道病毒感染联系在一起非常意外，因此也成了 “经典” 的 “新冠后遗症”。此外，新冠感染者中不少人有嗅味觉失常的症状，而很多康复者仍然受其困扰，这也成了广为人知的 “新冠后遗症”。其它神经系统症状还包括头痛、失眠、头晕等。

神经系统症状中还有一类可以单列为心理问题，如抑郁与焦虑。这类心理问题不仅是康复者，在疫情下即使普通人群也是比较普遍的。
第四类是消化道症状，如腹痛、腹泻。除了以上几大类外，新冠后综合征还可能是肌肉疼痛、皮疹等。

如此多杂的症状，可能一方面反映了新冠作为疾病对人体身体影响的广泛，不仅局限于呼吸系统；另一方面也反映了新冠后综合征概念宽松、研究还在初步阶段，因此包罗万象。

新冠后综合征到底有多普遍？

很多人非常关心的一个问题是，新冠后综合征到底有多普遍。新冠后遗症最早引起公众关注，就是因为很多康复者在社交媒体上反映虽然检测呈阴性了但却感觉病没好的情况。这类信息有着各种偏差因素——比如，我们不确定是否有持续症状的人更倾向于诉说情况，也没有一个对应的感染者基数，因此从这些网络信息中很难推断出新冠后综合征的实际比例。

学术界最早关注的新冠后综合征更局限于住院患者，相当于是对出院的康复者做一个长期随访。从这些研究的结果来看，很多新冠住院患者在康复出院后仍然受到健康问题困扰 [3]。

比如美国一个研究在两个月的时间内，随访了488名康复出院的新冠患者，其中32.6%的人有至少一个持续存在的症状，呼吸困难（如上下楼梯时气喘）最为常见，22.9%的康复者报告有此问题，13.1%的人有嗅味觉失灵。

需要注意的是，这些住院患者的新冠后综合征发生比例及严重程度，是与患者病情相关的，不同研究中患者病情的差异会很大，也会影响新冠后综合征的报告比例。像意大利的一项研究跟踪的143名康复者中有12.6%的人进过ICU，4.9%还使用过呼吸机治疗，结果在这些康复者中，有87.4%的人在出院两个月内有持续的健康问题 [3]。从症状上来看，53.1%的人报告有疲劳，43.4%的人反映存在呼吸困难。

我国也有研究最早触及新冠后综合征。中日友好医院的曹彬博士领导的一个联合研究组，就一直在跟踪曾在武汉金银潭医院医院住院治疗的患者。其中，他们跟踪了1733名患者半年的一项研究结果，于2021年1月发表在《柳叶刀》上，是当时人数最多的新冠后综合征队列研究 [4]。该研究中，76%的康复者在感染6个月后仍然有至少一个症状，最常见的症状包括了疲劳、肌肉无力与睡眠障碍。23%的患者报告有焦虑或抑郁的心理问题。这些发现与国外的研究也有相似性，可以说是互相印证。

从国内外的这些研究来看，“后遗症” 似乎很普遍——如曹彬团队发现76%的康复者在半年后仍有症状。可如果我们仔细看一下这些研究，会发现里面的患者很多都是接受过住院治疗的，且病情相对较重。此类人群里观察到的新冠后综合征发生率，对于占了新冠感染绝大多数的轻症感染并不适用。

在金银潭的研究中，住院期间病情更严重的患者在出院跟踪时期也有更严重的肺功能损伤。因此当我们讨论新冠 “后遗症” 有多普遍以及严重程度有多高时必须考虑新冠感染时期的疾病严重程度。

不过，新冠后综合征在轻症患者中也是存在的。新冠后遗症在国际上引发广泛关注也是因为，一些研究显示轻症患者也有不小的比例在急性感染期后仍有症状 [5]。针对轻症或不需要住院的感染者的新冠后综合征调查研究中，20-30%的发病率是比较普遍的观察结果。需要注意的是，虽然轻症患者的新冠后综合征发病率低于重症，但由于大量的新冠患者都是轻症，最终大部分新冠后综合征的受害者反而是轻症患者。比如，美国一项基于商业保险档案的研究发现在2021年10月到2022年1月底，75%的新冠后综合征患者是非住院的新冠患者 [6]。

此外，新冠后综合征的发病率是一个动态的过程，症状也并不是伴随终身的。随着时间推移，患有新冠后综合征的比例总体呈现出下降趋势，即越来越多的患者会逐渐彻底康复，不再受 “后遗症” 困扰。

这种随着时间推移，新冠后综合征减少的趋势在重症患者中也是一致的。2021年8月时，曹彬研究组在《柳叶刀》上更新了武汉金银潭出院患者的数据，跟踪时间从半年增加到了一年。在这项研究中，1276名患者出院后，在半年时68%的患者还有至少一个症状，但到一年时，比例下降到了48% [7]。

新冠后综合征里不同的症状也有不同的波动趋势，像法国的一项研究显示调查的53个新冠后综合征症状中27个随时间发生率不断下降，有18个相对稳定，另外有8个有上升 [8]。这种不同的变化趋势，可能反映了不同症状背后不同的疾病机理。

新冠后综合征涉及的病症极为广泛，有的如心理疾病等也会与外界社会环境息息相关。比如英国一项跟踪超60万人的研究显示，在研究早期（2020年9月-2020年2月），37.7%的康复者在感染12周后仍有至少一个症状，符合英国的新冠后综合征定义。可在2021年5月，感染12周后仍有症状的比例下降到了21.6% [9]。出现如此大的降幅，主要是报告有疲劳感的人减少了约一半。一个原因可能是2021年5月的调查中更多人是感染时间较早，随着更多人彻底康复，在回忆上有偏差。此外，在该研究早期阶段，英国尚处于较严格的封锁状态，而2021年5月则是当地逐渐开放，社会恢复正常，此类环境差异也可能影响到新冠后综合征的评估。

为什么会有后遗症？

从上文可知，民众关心的新冠后遗症，或者说学术界所称的新冠后综合征，涵盖了很多不同症状。那是什么原因让新冠后综合征如此复杂多样呢？

很大的一个原因，或许是新冠后综合征本身就包含了多个 “起源”，未必是如很多人所想的 “只是新冠导致的后遗症”。由于新冠后综合征目前只有一个发生时间的标准——急性感染期之后，以下几个原因都可以是 “幕后黑手”：

一是个体康复的时间差异。

人群里存在着巨大的个体差异，而在同一个疾病的康复过程中也会体现出这样的个体差异。可以想象一下，如果一家人都得了感冒，每个人恢复的时间都一样吗？

在新冠后综合征里，由于只有一个发生时间标准，必然会包括那些只是需要更长一点时间恢复的情况。更何况不同国家对新冠后综合征的时间发生标准还不一样。像美国就规定，感染后4周仍有症状均可归入新冠后综合征，而英国的时间限定是12周，美国的标准就更有可能纳入那些病程长康复慢的病例。学术界也有认为新冠后综合症要进一步区分，4-12周应属于亚急性感染期新冠（subacute/ongoing COVID19），12周以上属于新冠后综合征或慢性病 [3]：

图1 新冠感染与新冠后综合征的不同阶段以及症状示意图

其次，重症患者脏器损伤导致的后遗症。

像金银潭的住院病人跟踪，其中住院时期病情更重的，新冠后综合征的比例也更高。这些背后更可能反映了重症患者在新冠疾病期间受到的身体损伤更大。这些身体承受的伤害未必是急性感染期一过，病毒被人体免疫系统清除后就能同步恢复的。

再次，病毒感染后普遍存在需更长时间恢复的情况。实际上，很多病毒感染尤其是呼吸道病毒可能都存在这一现象：急性感染期结束后仍有症状。对于常见的流感、RSV呼吸道合胞病毒再到SARS这类冠状病毒，都是如此 [10]。像疲劳这种新冠后综合征里极为常见的症状，在其它病毒感染后也不罕见。

澳大利亚的研究人员曾经做过一个跟踪调查，发现在EBV、肠病毒等多种病毒感染6个月后，仍有12%的康复者报告有严重疲劳、肌肉疼痛、神经系统认知困难等问题 [11]。11%的人符合慢性疲劳综合征的诊断标准。实际上慢性疲劳综合症过去被认为就是病毒感染引起，现在虽认为可由多种因素引发，病毒感染仍被视为一个重要诱因。

对于过去的这些情况，我们往往忽视了。而新冠因为是一个全新的病毒，且感染病例数极多，才让我们注意到了这些症状 “挥之不去” 的现象。

另外，前述提到的重症患者后遗症，很多也是与其它病毒感染有类似。例如其它呼吸道病毒感染或疾病引发的急性呼吸窘迫症候群时，也会有呼吸系统后遗症问题。医学上还有一个名词叫重症加护后症候群（post-intensive care syndrome，PICS），描述很多从ICU中康复的人会经历的身心问题，包括肌肉无力、认知困难以及PTSD等 [1]。这些与不少新冠康复者的经历也是有重合的。

最后是新冠特有的、急性感染期之后仍存在症状的情况。这一部分或许更符合公众心里的 “新冠后遗症” 形象——新冠本身的独特机制导致的问题。一些早期的新冠后综合征研究往往没有良好的对照。如一些只向康复者发放的问卷调查，这类研究结果很难说是由于新冠，还是其它情况导致——比如在疫情环境下的身心问题。随着新冠后综合征研究的深入，不少研究开始更注重对照组的设置，比如与流感患者、健康人群比较等，因此发现确实有部分新冠后综合征起源于新冠感染自身的特殊性。

比如，英国的一项研究专门招募了因新冠住院与非新冠住院的病人，比较出院一个月后到两个月间的身体状况，包括心脏、肾脏功能，及心理健康状况等。结果发现，与非新冠住院相比，新冠患者出院后的心、肾功能都更差，有更明显的炎症表现，抑郁与焦虑的问题也更突出 [12]。而基于美国退伍老兵医疗系统档案的一系列研究也显示新冠患者在康复后不少健康问题的发生率也高于非感染者 [13-14]。

新冠 “后遗症” 研究还在继续

当我们讨论新冠“后遗症”时也须注意这仍是一个研究相对初步的领域。这一方面有相关研究本身需要时间，另一方面还要考虑疫情也有着很多变化。

例如，新冠综合征随着时间有改善的趋势，这就意味着我们要充分了解这类 “后遗症” 需要比较久的观察时间。这对于研究人员来说是种挑战。

另外，病毒本身及我们应对疫情的手段也有了很大变化。从各项研究来看，虽然轻症患者也有新冠后综合征，但重症患者无论是比例还是严重性都更高。但随着疫情的发展，如今流行的奥密克戎病毒株从致病性上是弱于以往的突变株的。大量的感染者都是轻症甚至无症状，这很可能会影响新冠后综合征的发生率与严重性。现在我们看到的新冠“后遗症”研究对应的感染时间都还比较早，不能反映疫情的这种变化。

从应对疫情的手段上看，疫苗以及各种新冠治疗药物的出现，也可能影响新冠后综合征。比如前文列举的英国新冠住院患者出院后心、肾功能等弱于对照组的研究，该研究中的患者都未接种疫苗 [11]。而疫苗接种不仅会影响新冠在急性感染期的严重性，也可能影响新冠后综合征的威胁。例如，还是基于美国退伍老兵医疗档案的一项研究 [15]，发现相对未接种疫苗的感染者，突破性感染在急性感染期之后的健康风险更低。

我们仍需要更多的研究来应对新冠后综合症，而对其研究的过度解读也需警惕。

比如，网上流传颇广的新冠导致大脑萎缩，这是一篇后来发表于《自然》的英国研究。文章显示，发现对比未感染的人，感染过新冠的人在大脑影像上显示一些区域在感染后发生萎缩 [16]。这个新闻一时轰动社交媒体。可我们应注意到，该研究中的患者都未接种疫苗，感染的也是原始病毒株或阿尔法突变株，这与当下的状况有不小的差别。另外，研究中观察到的大脑皮层萎缩，位置集中在嗅味觉区域，这可能与一些感染者嗅味觉失灵时间较久，对应的大脑皮层长期无法获得刺激有关。可是如果经过更长时间，嗅味觉恢复后（嗅味觉失灵也是常见新冠后综合征之一，但随时间推移往往也得以恢复），这些大脑皮层的影响还会持续吗？这些只能等以后更长时间的跟踪才能弄明白。

还有一些新闻报道说国外很多人受到新冠后综合征困扰，这常让人对新冠感染极为恐惧。但这样的调查研究往往是没有合适的对照组的。而新冠后综合征本身又包罗万象。像有的研究招募志愿者做新冠后综合征研究，发现新冠康复者里12%的人抱怨有耳鸣症状，可一看对照组，有14%的人也有耳鸣 [17]。如果没有对照组，我们很容易把这一现象归罪于新冠后遗症。

又比如，丹麦的一项未成年人新冠后综合征研究，显示感染两个月后，康复者比健康对照有相关症状的比例更高 [18]。比如，至少有一个症状的，在12-14岁青少年中比例高达46%，很多人一看这个数字恐怕得吓一跳，但在未感染过的对照组中，也有41.3%的孩子报告有症状。且在总体生活质量等评分上，康复者还高于对照组。这或许是在告诉我们，新冠后综合征确实存在，但在复杂的生活中，它并不是唯一决定生活质量的因素。

新冠后综合征背后的致病机制是业界已经开始研究的科学问题，比如，不少研究指向人体感染新冠后的免疫反应可能与一些症状的出现有关 [19]。对致病机理的深入了解会有助于今后设计出针对性的治疗方案。当然，新冠后综合征涵盖的病症极广，它的病因绝不会是单一因素，而合理的应对方式也不会是单一的，需要包括对这类症状的跟踪、研究，也应包括对受其影响的康复者提供支持与帮助 [20]。

总之，新冠后综合征确实存在，也可能会影响不少感染者。但我们不必无限夸大其影响，想象成终身的后遗症。我们更不能以此歧视康复者，受新冠后综合征影响的康复者绝大部分随时间都会有好转，完全可以回归正常的社会生活，不能以想象中的后遗症为由，阻断他们恢复正常的道路。

《知识分子》专栏作者 周叶斌

阿拉巴马大学伯明翰分校博士，现就职于药企从事新药研发工作，业余写写科普，微信公众号：一个生物狗的科普小园。

参考文献：

1.https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-care/post-covid-conditions.html

2.https://app.magicapp.org/#/guideline/EQpzKn/section/n3vwoL

3.https://www.nature.com/articles/s41591-021-01283-z

4.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673620326568?via%3Dihub

5.https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/wr/mm6926e3.htm?s_cid=mm6926e3_w

6.https://s3.amazonaws.com/media2.fairhealth.org/whitepaper/asset/Patients%20Diagnosed%20with%20Post-COVID%20Conditions%20-%20A%20FAIR%20Health%20White%20Paper.pdf

7.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673621017554?via%3Dihub

8.https://www.nature.com/articles/s41467-022-29513-z

9.https://www.nature.com/articles/s41467-022-29521-z

10.https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abm7996

11.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16950834/

12.https://www.nature.com/articles/s41591-022-01838-8

13.https://www.nature.com/articles/s41586-021-03553-9

14.https://www.nature.com/articles/s41467-021-26513-3

15.https://www.nature.com/articles/s41591-022-01840-0

16.https://www.nature.com/articles/s41586-022-04569-5

17.https://www.science.org/content/article/how-scientists-are-teasing-apart-biology-long-covid

18.https://www.thelancet.com/journals/lanchi/article/PIIS2352-4642(22)00154-7/fulltext

19.https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abm7996

20.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg7113#core-R12