图源：nyulangone.org

撰文｜苏惟楚

当地时间7月9日，美国纽约大学朗格尼医学中心发布声明，全球第二例猪肾移植患者于上周日去世。该患者是全球第一例同时植入机械心脏泵的患者，也是首位同时接受猪胸腺与肾脏移植的患者。

54岁的新泽西州女性丽莎·皮萨诺（Lisa Pisano）患有心力衰竭和终末期肾病，需要进行常规透析，因此无法接受标准移植。在进行异种器官移植手术之前，她“尝试了所有其他办法”。美国目前已经进行了4例猪器官到人的活体移植手术，但都是基于FDA“同情使用”政策。

在移植手术47天后，纽约大学朗格尼医学中心发表声明称，由于丽莎·皮萨诺“左心室辅助装置产生的血压不足以为肾脏提供足够的血液灌流，导致移植肾功能累积性下降”，最终，医生不得以将移植后的猪肾切除。患者情况稳定，但需要重新开始肾透析。

丽萨·皮萨诺曾在接受异种器官移植手术之后称，在接受手术之前，走路都存在很大问题，无法起身，无法呼吸。但接受手术之后，“我感觉这是我很长时间以来感觉最好的一次”，当时，她对结果表示乐观。

当然，她也曾预设过最坏的情况，“如果它不起作用，它可能对下一个人有用，至少有人会从中受益。”

过去三年，人们对猪器官移植到人体的可能性加大了探索，这一过程被称为异种移植。2024年，异种器官移植研究进入快车道。在中国，截至今年5月，来自西安、昆明、合肥等地的团队先后报告了4例脑死亡受体的异种器官亚临床研究和1例活体异种器官移植案例。

对于终末期器官衰竭的患者来说，器官移植是最有希望的选择。

同种移植的器官捐献并不足以满足可移植器官的需求，很多患者在等待器官移植期间死亡。据中国人体器官分配与共享系统（COTRS）2023年数据，我国已登记等待器官移植的人数已超过14万人，每年接受器官移植的患者数量不到2万例。也有数据显示，“每年我国有上百万终末期肾脏衰竭的患者在接受透析治疗，每年新发肝衰竭患者人数约为50万-100万。”

基于此，用动物器官代替人体器官被视作是解决问题的潜在方法。在相继对羊、兔子、灵长类动物进行比对后，由于器官大小与生理相似，猪被认为是动物到人体异种移植的最佳选项。

随着基因编辑技术的进步和完善，截至今年5月，国内外共检索到11例脑死亡遗体用于异种器官移植的亚临床研究案例报道，以及5例活体人器官移植手术，包括心脏、肾脏、肝，主要来自美国和中国。

然而，研究者指出，人类同种器官移植的免疫排斥反应问题尚未完全解决，而异种移植所产生的超急性与急性排斥反应比同种异体器官移植要更加复杂，这也是异种移植目前最大的障碍。

同时，学界亦有声音呼吁监管跟进，“确保严格的监管机制到位，并有严格的质量控制。保护异种移植接受者的健康和安全是研究人员的首要责任。”

猪器官移植大年

近年来随着基因修饰技术和免疫抑制方案的完善，排斥反应、生理不相容、跨物种微生物传播等异种移植的三大障碍得以有效控制，异种器官移植研究在美国和中国进展迅速。

截至目前，全球共有5例猪器官到人的活体移植手术，2例猪心移植，2例猪肾移植，1例猪肝移植。 

事实上，在2021年之前，异种器官移植经历了漫长的“冰冻期”。因为人们始终需要回答两个问题，如何克服超急排斥反应（器官移植后，以分钟和小时为单位的时间内发生的急性排异反应）和跨物种感染，研究停滞不前。

人类在100多年前就尝试用羊、黑猩猩、猴子、兔子的肾、心、肝等器官移植给人类，但很快出现排斥反应及移植物衰竭。最终，猪作为器官供体逐渐进入研究视野，并逐渐成为国际共识。

这是基于多种原因：易饲养繁殖，心脏尺寸与人类相匹配，且生理和代谢方面与人类极为相近，人猪共患病发生的可能性较小，涉及伦理道德争议少，并可通过人为的基因修饰来增强供体器官的匹配性。

“举例来说，猪的心血管从解剖上和生理上与人类最相似，猪心脏大小与比重与人相近，猪有着与人类相似的血管、心脏形态，其心脏的组织损伤修复也与人类的相关过程类似；同时，猪对心血管药物的反应性与人具有相似性，”一位从事动物体细胞克隆的研究员介绍。

2021年9月，美国纽约大学朗格尼医学中心的蒙哥马利博士进行了世界上首例转基因猪肾移植手术，手术将脑死亡受体的一对大血管引出体外，与猪肾相连，进行了两天的观察。当时猪肾正常工作了 54 个小时。今年4月，该中心又进行了1例人工心脏（LVAD）和猪肾活体移植联合手术，这也是全球第4例以同情医疗方式批准的猪器官到人的活体移植手术。

在移植手术47天后，纽约大学朗格尼医学中心发表声明称，由于患者““左心室辅助装置产生的血压不足以为肾脏提供足够的血液灌流，导致移植肾功能累积性下降”，最终，医生不得以将移植后的猪肾切除。患者情况稳定，但需要重新开始肾透析。在该案例之前的3例活体移植手术中，没有人在术后存活超过两个月。

此外，根据统计，全球范围内，2021年脑死亡患者异种器官移植有4例，2022年和2023年均有1例活体异种器官移植和3例脑死亡患者异种移植。进入2024年，中国在异种移植的探索变得更多，仅上半年，来自西安、昆明、合肥等地的团队先后报告了4例脑死亡受体的异种器官亚临床研究和1例活体异种器官移植案例。

已解决和未解决的问题

在一段漫长时间里，灵长类（主要是猩猩和狒狒）被视作最有可能成功的异种移植供体。

1964年，美国医生Keith Reemtsma将黑猩猩的肾脏移植给肾衰患者，术后给予硫锉嘌呤（免疫抑制剂，可用于预防器官移植的排斥）和糖皮质激素，患者存活了史无前例的9个月。另一个有名的案例是BabyFae，1984年，一颗狒狒的心脏被移植给一位左心发育不全的女婴，这颗心脏在她体内存活了21天。

但在更多的灵长类器官移植的案例中，患者或因排斥反应、或因复合性感染等问题，在几十天甚至几天内死亡。很快，异种移植临床应用被叫停。

上世纪八九十年代，随着猴免疫缺陷病毒、埃博拉病毒、艾滋病毒等一系列灵长类病毒传染到人体，加之灵长类动物培育时间长、饲养成本高，器官尺寸不匹配等问题，研究者转向别的动物模型，比如猪。

90年代之后，猪作为器官供体进入研究视野，并逐渐成为国际共识。

然而，猪作为器官供体也主要有两方面障碍：跨物种感染问题和免疫排斥反应。

猪作为潜在的器官供体，体内含有猪巨细胞病毒 （PCMV）、猪圆环病毒、猪嗜淋巴疱疹病毒、猪内源性逆转录病毒（PERV） 等，这些病毒不能通过无指定病原体育种、接种疫苗或胚胎移植被完全消除。

PCMV 是第一个在异种移植中被证实具有致病性的病毒。2022年的首例接受猪心脏移植患者中观察到了PCMV感染，并成为该患者的死因之一。器官被 PCMV 感染后，上皮细胞体积可暴增至正常细胞的6倍，从而导致受染器官水肿、出血或积液，最终坏死，器官存活时间显著缩短。但这种感染是猪源性的，还是继发于免疫抑制状态下的机会性感染，目前尚不明确。

此外，整合在供体猪基因组内的PERV被认为是众多引起人畜共患病的猪源性感染源中最重要的病原体之一。大多数猪细菌、真菌和病毒可以通过隔离传染源、使用抗病毒药物治疗、接种疫苗等手段来减少传播，但PERV无法用上述常规手段消除。更重要的是，异种移植中免疫抑制药的使用进一步加剧了病毒传播的可能性。

当前，研究者们已经可以通过基因编辑技术有效解决上述问题，但更复杂的是免疫排斥反应。异种移植排斥反应主要包括超急性排斥反应、急性血管性排斥反应和慢性排斥反应。超急性排斥反应更多发生在术后几小时至一天内，一种被称为 α-半乳糖(α-gal)的分子被认为是人体对猪器官产生超急性排斥反应的主要原因，当异种移植物进入人体后，体内的抗体会攻击这种糖蛋白分子，广泛形成血栓，移植器官快速失去功能并死亡。

当前，成熟的基因编辑技术可以通过敲除特定基因，让猪的血管内壁不再生产α-gal糖蛋白分子。《知识分子》了解到，根据现有案例，我们已经克服了超急性排斥反应，但在临床的活体人异种器官移植案例中，仍需要面对延迟的或加速的急性排斥反应。

过去三年，科学家在动物实验中有了更多探索和收获。

在猪到非人灵长类动物模型的研究中，异位心脏（不切除病心，在身体的其他部位再移植一颗心脏）异种移植中，一些病例存活时间长达945天，原位异种移植存活期达到264天。肾异种移植的最长存活期达到758天。

一些综述显示，相比心脏和肾，肝异种移植进展可能会受到限制，移植后血栓性微血管病发病迅速，血栓调节紊乱。

但由于动物基因与人类存在显著差异，动物实验得到的安全感无法完全保证其在人体上的效果。哈佛大学医学院附属麻省总医院教授、异种移植免疫学专家大卫·库珀（David Cooper）在今年4月的《国家科学评论》讨论中提到，“对供体猪的改造是针对人类受体，而不是猴子受体，猪表达的人类保护基因在狒狒或猴子身上不像在人类身上那么有效。”对于脑死亡人类患者作为受体模型，大卫·库珀表示，个人并不喜欢脑死亡模型，“因为脑死亡之后，人体发生一系列反应，包括炎症反应、代谢不相容、代谢不稳定等，使模型难以把控。”

伦理与监管

如果真正走向临床，无法回避的是伦理和监管的问题。

美国已知进行的几项人体移植猪器官试验都是在FDA“同情使用”规则下进行。该规则适用于患有严重或危及生命疾病的患者，在不能通过已上市药品或入组临床试验的方式获得有效治疗时，可使用未经上市审批的研究性药物或治疗手段。

中国尚未出台明确的标准以界定在何种条件下允许大器官异种移植正式开展人体试验。

从事生命伦理学研究的张迪博士告诉《知识分子》，“《医疗技术临床应用管理办法》（卫健委一号令）将医疗技术分为三类，一类是由决定使用该类技术的医疗机构自我管理；第二类是限制类的医疗技术由省级以上卫生行政部门严格管理；最高风险的叫禁止类技术，目录由国家卫生健康委制定发布或者委托专业组织制定发布， 并根据情况适时予以调整。在已经废止的2009年版本的《医疗技术应用管理办法》中，异种器官移植是被列为第三类，在当时，对这类技术的处理是，首次应用于临床前，必须经过卫生部组织的安全性、有效性临床试验研究、论证及伦理审查。

然而，2018年的版本没有提到任何跟异种器官移植相关的内容，到底是限制类还是禁止类，对此都没有提及。”

2022年4月，在国家卫健委指导下，中国器官移植发展基金发布了《中国人体异种器官移植临床试验专家共识》，明确对于异种器官移植，应本着“鼓励研究、审慎发展”的态度，加强基础研究，谨慎推进临床研究，清醒认知相关风险。

在中国，涉及异种移植的临床试验监管，被多次提及的是《长沙宣言》。2008年，世界卫生组织在中国长沙召开了第一届全球异种移植临床研究规范研讨会，对外发布世界首个异种移植国际标准纲领性文件《长沙宣言》，2018年进行了修订。

《长沙宣言》指出，异种移植是一个复杂的过程，存在移植物排斥反应、生物适配和未知的跨物种风险等问题，基于此，需要对异种移植的临床试验进行有效监管。在国家政府缺乏有效监管的情况下，不应该进行异种移植。监管应该有法律基础，有权禁止不规范的程序，并强制要求遵守监管要求。监管制度应该透明，必须包括科学和伦理评估，同时让公众参与。

同时，正是由于存在前述风险，《长沙宣言》的另一原则是，提出异种移植的临床试验应该有很高的收益预期来平衡风险，其安全程度和功效应该符合国际科学界建议。同时，试验提议者需要提供完整的实验方案给监管机构进行风险评估，并确定风险如何最小化。

临床试验过程中，患者的权益问题也是重中之重。根据《长沙宣言》，对于异种移植临床试验的研究者和建议者来说，应该选择试验参与对象是“没有足够有效替代疗法，并且了解治疗风险和后果，包括终身随访必要性”。

此外，不只是对于试验过程和患者的监管，对于供体猪，学界亦提出要进行规范化管理。对猪进行“基因编辑”并非越多越好。每头‘基因编辑’猪敲除的基因都不太一样，但目前什么是最优化的组合，还在探索阶段。

也有人指出，过多的编辑基因，可能带来新的风险。编辑越多，可能差错越多。这可能破坏细胞的基本功能，导致3种结果。最好的情况是细胞死亡，不再往下遗传。第二种是致严重畸形，或基因表型出现差异，这样的培育猪会被淘汰。学界最担心的是第三种情况，诱发恶性肿瘤。

随着异种器官移植的发展，研究者们也试图了解公众的反应和关注点。兰州大学第二医院泌尿外科杨树军、尚攀峰等人在2023年做了一项调查，2308人提交问卷，其中包括487位肾移植等待者。调查发现，公众对异种肾移植的接受度为71.3%，在肾移植等待者群体中，异种肾移植的接受度上升至 87.6%。

该研究显示，是否纳入医保是影响异种移植接受度最主要的因素。一旦研究机构开始进行异种器官移植，转基因猪提供的器官、移植手术和术后长期免疫抑制药物和随访都引起花费。

此外，伦理研究者还提出，异种器官移植可能会引发新的器官分配思考。

张迪提出，“主要看异种器官移植的目标是什么？是等待同种器官的过渡期干预手段（比如说等不到人的肝，为了救命，先移植一个猪肝）？还是说如果这个患者移植猪肝之后，就不再考虑让他接受人的肝脏移植。当前，排除家属活体捐献渠道，同种器官移植由中国人体器官分配与共享系统进行分配，患者基于各项指标，得出一个分数，由此决定排名。如果只是过渡期的干预手段，已经接受了异种器官移植是否会影响患者的分数和排名？”

今年6月，在接受《中国新闻网》询问时，华中科技大学同济医院器官移植研究所教授陈忠华提醒，尽管目前已有数例基于同情医疗的异种移植个案报道，这并不意味着可以宣称这项技术已经步入临床阶段。

“要清楚地认识到，我们目前才刚刚到达以下7站的第3站，包括：成熟的NHP（非人灵长类）动物实验结果、BDD（脑死亡）模型的临时过渡、同情医疗个案成功、一期临床观察、二期临床观察、三期临床观察、临床试用。”

参考文献：

https://edition.cnn.com/2024/07/09/health/heart-pump-pig-kidney-transplant-death/index.html

https://edition.cnn.com/2024/04/24/health/combined-heart-pump-pig-kidney-transplant/index.html

Ali A, Kemter E, Wolf E. Advances in organ and tissue xenotransplantation[J]. Annual Review of Animal Biosciences, 2024, 12(1): 369-390.