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我是王立铭。2025年1月8日，第七十一期《巡山报告》又和你见面了。

本期报告，我们聚焦的主题是：红斑狼疮的最新治疗突破。或许你最近也注意到了这则新闻：一位网名“沙白白”的年轻女性因为不堪忍受红斑狼疮疾病之苦，选择在瑞士结束自己的生命。这一事件引发了关于生死抉择的广泛讨论和深刻思考。但在今天，我们不谈具体个案，而是想从科学的角度出发，与你一起探讨红斑狼疮的治疗现状及未来。就在近期，生物医学界在攻克红斑狼疮的斗争中取得了非常耀眼的成就。

红斑狼疮与传统治疗的局限

先说说什么是红斑狼疮。这是一种自身免疫性疾病，简单来说，就是人体的免疫系统“叛变”了，错误地把人体多个部位的健康组织当成了敌人进行攻击。这种错误的攻击会引发全身性的炎症和组织损伤，常见症状包括面部红疹、关节肿胀、发烧疲倦、脱发和口腔溃疡等[1]。

之所以叫这么个奇怪的名字，其实是因为早期人们误以为它和狼咬伤有关。虽然听起来像是小众疾病，但实际上它的发病率相当高，目前全球有超过300万人长期受到它的折磨[2]。如果狼疮得不到有效控制，患者很容易出现严重的并发症，比如肾衰竭、肺部感染、心肌炎，甚至癫痫等等。上文提到的“沙白白”就是一个例子，她因为狼疮导致了肾衰竭，需要依靠定期透析维持生命。

红斑狼疮发病的具体诱因至今未知，但它的病理特征还是很明显的，那就是患者体内出现了大量攻击自身组织的抗体分子[3]。传统上，治疗主要依靠激素来压制免疫系统的反应，虽然能一定程度上控制病情，但同时也会带来一系列副作用，比如肥胖、骨质疏松、高血压等等。幸运的是，近年来一些非激素类的新药开始出现。比如一款叫贝利尤单抗（belimumab）的药物，它通过抑制B细胞的活化，减少攻击自身组织的抗体生成，从而缓解症状。这是全球第一款靶向治疗狼疮的药物，2011年在美国上市，2019年也在中国获批[4]。当然，类似的药物还有不少，这里就不展开列举了。但需要注意的是，这些药物的主要作用是缓解症状，而非根治狼疮。

这里有一个非常值得注意的细节。抗体分子是由一种特殊的免疫细胞——B淋巴细胞——制造和分泌的。而那些专门攻击人体自身组织的“自身抗体”（autoantibody），也是出自它们之手。正因为如此，像贝利尤单抗这样的药物，通过抑制B细胞的活化，能够减少这些“捣乱分子”的产生，从而有效缓解狼疮症状。目前研发中的许多狼疮候选药物，也大多沿用了这一思路。

然而，科学界的探索并未止步于此。面对那些“不听话”的B细胞，他们把目光投向了另一个领域：癌症。你可能想不到，一种原本用来对付癌症的“免疫武器”——CAR-T疗法，或许也能成为攻克红斑狼疮的全新解法。

CAR-T疗法的原理与在红斑狼疮中的突破

说到CAR-T，你肯定不陌生，我们上期报告刚刚讨论过这个话题。所谓CAR-T，全称叫做嵌合抗原受体-T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell），是一类利用免疫细胞的杀伤作用治疗疾病的药物[5]。2017年，美国药监局批准了两款类似的CAR-T药物上市，分别是诺华公司开发的Kymriah和Kite公司开发的Yescarta[6]，它们专门用于治疗由B细胞癌变引起的血液肿瘤。这两款药物的设计思路非常巧妙：首先，从患者体内提取T淋巴细胞，然后通过基因改造，在其细胞膜上插入一个人工设计的蛋白，也就是CAR。这个CAR分子能够精准识别B细胞表面的一种特殊标志物，叫做CD19，一旦锁定目标，就会启动T细胞的杀伤机制，彻底清除这些B细胞——包括那些已经癌变的B细胞。通过这样的精准打击，CAR-T成功让不少患者的血液肿瘤得到了有效控制。

既然狼疮的发病源自异常活跃的B细胞及其分泌的自身抗体，而第一代上市的CAR-T恰好就能专一地识别和杀伤B细胞，那么一个很自然的思路就是：如果把这些原本用于治疗血液肿瘤的CAR-T，转而用于治疗狼疮，是否有效呢？

2019年，田纳西大学的科学家率先在小鼠身上验证了一个大胆的设想：在红斑狼疮的小鼠模型中使用靶向CD19蛋白的CAR-T疗法，能够有效清除小鼠体内异常的B细胞和自身抗体，大大缓解狼疮症状并显著延长小鼠的寿命[7]。在这个发现的快速推动下，CAR-T治疗狼疮的设想跑步进入了人体临床验证阶段。在2021年，德国纽伦堡大学的科学家们在一位20岁女性狼疮患者的身上首次尝试了CAR-T疗法。此前，这位患者使用了所有可能的狼疮治疗方案，都无法控制其病情的反复出现和恶化，最终只能冒险尝试一下全新的CAR-T。在停用现有药物后，医生们给她输注了靶向CD19蛋白的CAR-T细胞，在短短几天内就观察到了狼疮各个指标的缓解，到用药一个半月后，所有狼疮症状更是彻底消失了[8]。CAR-T疗法小试牛刀，已经看到了巨大的潜力。

到了2022年，这项研究又迈出了关键一步。同一团队在五位狼疮患者身上进一步尝试了CAR-T疗法，结果同样令人振奋：所有患者的症状都完全缓解[9]。研究者们还对这五位患者进行了长期随访，发现狼疮居然有被彻底治愈的可能：在用药后长达8个月的观察期间，患者不再需要任何狼疮药物，而疾病也没有任何复发迹象。到了2024年，同一团队延长随访时间至15个月，结果依然令人惊喜：所有患者的症状保持稳定，狼疮毫无复发的迹象[10]。

是什么导致了如此显著的效果呢？研究者们发现，这可能与CAR-T疗法对免疫系统的“双重作用”有关。一方面，CAR-T药物在短时间内彻底清除了患者体内的异常B细胞，这与狼疮症状的快速改善直接相关；另一方面，研究团队观察到，在用药3个月左右，患者体内逐渐出现了新生的B细胞。这本身其实也不奇怪，毕竟造血干细胞一直在持续生产新的B淋巴细胞。

但关键点在于，这些重新生成的B细胞不再是“捣乱分子”。它们表现出正常的免疫功能，不会制造攻击自身组织的抗体，也不会引发狼疮。这意味着，CAR-T疗法可能不仅仅是“清扫”异常B细胞，更重要的是，它似乎对免疫系统进行了“关机重启”。在被彻底清除后，新生的B细胞回归了正常状态，免疫系统也恢复了健康功能。如果这一现象得到更多验证，狼疮的彻底治愈将不再是遥远的梦想。

在这之后，CAR-T治疗狼疮的尝试开始在世界各地火热开展。在2024年初，《柳叶刀》杂志报道了一位15岁女性狼疮患者被治愈的案例，这是CAR-T疗法第一次用于未成年人患者[11]。特别值得注意的是，这位患者的病情已经进展到肾衰竭、需要每2-3天做一次血液透析以维持生命的状态了。而CAR-T疗法不光治好了她的狼疮，甚至还改善了她的肾脏功能，让她不再需要做透析也能健康生活。你可能还记得，在沙白白的故事里，肾衰竭和长期透析是她选择结束生命的重要原因之一。而在CAR-T疗法中，改善肾功能的突破为类似患者带来了全新的希望。现代医学的快速进步让人心生感慨，也让人惋惜，若这些突破能早几年到来，或许她的人生会是另一番光景。

更值得关注的是，CAR-T疗法的潜力远不止于治疗狼疮。很多自身免疫疾病的发病机制与狼疮类似，都是由于B细胞功能异常，分泌了大量攻击正常组织的抗体，最终导致器官受损。CAR-T疗法在这些疾病中也展现了惊人的效果。在过去的短短几年间，类似的成功案例不断涌现。例如2023年，CAR-T成功治愈一位抗合成酶抗体综合征患者[12]；也在2023年，CAR-T又成功治愈一位重症肌无力患者[13]。在全球各地，CAR-T正在被用于治疗许多不同的自身免疫疾病。如今，CAR-T疗法已经成为全球许多自身免疫疾病研究的焦点，带来了无数令人期待的可能性。

CAR-T疗法的局限与通用型CAR-T的希望

然而，任何突破性的疗法在带来希望的同时，也不可避免地伴随着挑战。随着CAR-T疗法应用范围的不断拓展，一些潜在问题逐渐显现，值得我们深入探讨。

一个问题是关于安全性的：CAR-T细胞在人体内不仅能长期存活，还会继续繁殖。考虑到经过基因改造的CAR-T细胞有着高度一致的靶向性，当大量CAR-T细胞同时对人体B细胞展开“围剿”时，可能引发一种难以控制的免疫反应，又被称为“细胞因子风暴”[14]。在CAR-T治疗肿瘤的临床应用中，这种严重副作用是医生需要高度警惕并随时处理的风险。不过，用于狼疮治疗时，情况似乎要温和得多。这可能是因为，治疗狼疮所需的CAR-T细胞数量大大低于治疗癌症的剂量，大概只有后者的20%-50%。正因如此，狼疮治疗中观察到的细胞因子风暴要少得多。在上面我们提到的狼疮治疗案例中，也确实没有观察到特别致命的细胞因子风暴。

除却上述的安全问题，CAR-T疗法还有一个更大的限制，那就是它的成本问题。与其说CAR-T是一种药物，不如说它是一套高度定制的个性化治疗方案。在具体的治疗过程中，医生需要从患者体内抽取T淋巴细胞，经过基因改造和体外培养后，再将这些改造过的细胞回输给患者。同时，还需要持续监控这些T细胞在患者体内的存活和活性。这种复杂的操作意味着，CAR-T治疗非常昂贵。最早上市的两款CAR-T药物，Kymriah和Yescarta，在美国的销售价格都在五十万美元上下，远非一般人所能承担，对医保支付也带来了巨大的压力。国内目前已经有五款CAR-T药物上市，价格虽然比美国低，但也在百万人民币上下，同样让患者和医保支付体系望而却步。

那么有没有办法降低CAR-T药物的生产和使用成本呢？

理论上，答案是肯定的。如果能摆脱CAR-T疗法的个性化限制，开发出一批能够适用于不同患者的“通用型CAR-T”细胞，那么生产和使用成本就有望大幅下降。然而，要实现这一目标，研究者们必须解决一个棘手的问题，那就是免疫排异。要知道，向患者体内输入来自其他人的T细胞，本质上相当于进行一次“微型器官移植”。这些外来的T细胞会被患者自身的免疫系统视为“敌人”，并迅速加以消灭。更糟糕的是，外来T细胞还可能反过来攻击患者体内的正常组织和细胞。最终，这种免疫反应不仅不能治病，反而可能引发更加严重的后果。

需要说明的是，开发通用型CAR-T并不是一个全新的想法。事实上，在CAR-T疗法用于血液肿瘤的早期尝试中，就已经有不少公司试图开发没有排异反应的通用型CAR-T[15]。这里，我们重点说说通用型CAR-T在自身免疫疾病领域的进展。

2024年7月，一项令人瞩目的研究发表了。上海长征医院的医生们与邦耀生物的药物开发团队合作，使用一种通用型CAR-T疗法成功治疗了多位自身免疫疾病患者，并取得了非常不错的效果[16]。在这项研究中，科学家们对来自一位健康捐献者的T细胞进行了复杂的基因改造。这不仅包括加入靶向CD19蛋白的CAR，还使用了CRISPR/cas9基因编辑技术，精准破坏了T细胞中的五个关键基因：HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1。

为什么是这五个基因呢？原因非常讲究。前三个基因（HLA-A、HLA-B、CIITA）的功能是将细胞内的蛋白质分子“递呈”到细胞表面，供免疫系统识别；而第四个基因（TRAC）则负责识别其他细胞表面“递呈”出来的蛋白质。而之所以选择破坏这四个基因，是为CAR-T细胞穿上一件“隐身衣”，既避免被患者的免疫系统认作外来入侵者，也防止它们误伤患者体内的正常细胞。至于第五个基因，PD-1，这是一个关乎细胞存活的关键基因。破坏它的作用，是让CAR-T细胞在患者体内的存活时间更长，从而能够持续发挥治疗作用。正是这些精密的基因编辑操作，赋予了CAR-T细胞“通用型”的能力。研究团队用这批经过改造的CAR-T细胞，对两位系统性硬化症患者和一位坏死性肌病患者进行了治疗。结果令人振奋：患者不仅没有出现严重副作用，症状在治疗后迅速改善，且在随后的半年观察期内持续好转。值得注意的是，这两种疾病与狼疮有相似之处——它们同样是由B细胞异常引发的自身免疫疾病。这项研究不仅验证了通用型CAR-T疗法的安全性和有效性，还为未来更多类似疾病的治疗探索提供了新思路。

总结一下，利用通用型CAR-T治疗包括狼疮在内的自身免疫病，可能是CAR-T技术出现以来最重要的突破。从临床需要的角度说，它为自身免疫疾病的长期和彻底治愈提供了一个革命性的方案，价值无可比拟；从药物经济学的角度说，它有望显著降低治疗成本，让细胞治疗真正走进千家万户。事实上，CAR-T技术的潜力远不止于此。在之前的报告中，我们还提到过CAR-T被用于清除衰老细胞、治疗衰老相关疾病，甚至尝试逆转衰老。说到底，CAR-T本质上是一种专门识别并杀死特定细胞的工具。如果装上能识别B细胞的CAR，它就是对抗癌症和自身免疫疾病的利器；如果装上能识别衰老细胞的CAR，它或许就是抗衰老的关键武器[17]。站在今天这个时间节点我们可能忍不住会畅想，对活的细胞进行改造，让它们可以批量生产批量应用，在人体内发挥复杂功能，治疗各种各样的疾病，提升各种各样的健康指标，是不是即将成为触手可及的未来呢？

好了，这就是本期巡山报告的全部内容。

我是王立铭，下个月6号，我继续为你巡山。

参考文献：