撰文｜周叶斌 

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8月19日，制药巨头默沙东与莫德纳（Moderna）共同宣布了一项重磅消息：双方联合研发的mRNA抗肿瘤疫苗intismeran，与PD-1抗体药帕博利珠单抗联用，在针对恶性黑素瘤的三期临床试验中取得了阳性结果。

这是近百年癌症疫苗领域的最大突破，很可能在不远的将来获得药品监管机构认可。该款极有可能成为“史上第一”的治疗性癌症疫苗，不仅由AI辅助设计，还能为每位患者量身定制，充满了未来科技感。 

消息公布后，莫德纳公司股票应声翻倍。从学术界到制药业再到普通民众，人们纷纷争论这是会彻底改变癌症治疗甚至整个医药研发的革命式突破，还是过度乐观。而莫德纳，这家曾在新冠疫情中借助mRNA疫苗一炮而红的生物制药新秀，能不能借这支癌症疫苗实现一剂封神？

肿瘤疫苗到底是什么？intismeran本次的阳性结果又意味着什么？

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当听说intismeran是为每位患者订制一个疫苗时，我们或许会觉得这更像是科幻而非当下的科技现实。毕竟在大多数人印象里，疫苗是预防传染病，和癌症相去甚远，如天花疫苗、流感疫苗都是阻止某个病原体感染导致的传染病。虽然由于有些传染病疫苗防护的病原体存在致癌作用，比如乙肝病毒、HPV病毒，使得乙肝疫苗、HPV疫苗具有防癌作用，但此类防护作用只在癌症出现前有效。对于一个已经得了癌症的患者，我们几乎不会想到疫苗还能作为治疗手段。 

但在原理上，疫苗只是刺激我们人体的免疫系统发生针对某个抗原的免疫反应，理论上用疫苗刺激免疫系统去攻击癌细胞，这种治疗性肿瘤疫苗并非天方夜谭。且令人意外的是，肿瘤疫苗的历史早于很多传统癌症治疗方法。 

1890年，刚到纽约医院执业的外科医生威廉·科利遇到了一位骨肉瘤患者。他为这位年仅17岁的患者做了当时骨肉瘤唯一的治疗——切除受肿瘤影响的手臂，但患者仍在几个月后被早已扩散到全身的癌细胞夺去生命。

科利决心寻找新疗法。他翻遍医院的病人档案，注意到一位颈部有无法手术切除的肿瘤的患者，出现链球菌感染导致的丹毒后，肿瘤竟然开始自然消退。他设法找到这位已经出院的患者，发现患者全身不再有任何癌细胞的痕迹。这让科利认定可以通过细菌感染治疗癌症。 

1891年，科利开始给患者注射后来被称为科利毒素的细菌疗法。从活细菌到杀灭的细菌，科利不断改进科利毒素的配方，一系列病例报告也显示一些患者的肿瘤得到缓解。

如今我们只需要有基础的免疫学知识就能推测科利毒素应该是试图激活人体免疫系统来攻击癌细胞，属于肿瘤免疫治疗，也是癌症疫苗。但在科利那个时代免疫学还处于最原始阶段，B细胞、T细胞仍然未知。仅仅在科利开始使用科利毒素的十年前，法国著名微生物学家巴斯德才研发出第一个在实验室里制造的疫苗，炭疽疫苗。 

我们的身体会监视并试图消灭癌细胞这类异常细胞——免疫监视理论雏形，要到1909年，才由德国科学家保罗·埃利希提出。甚至由于缺乏可验证的实验手段，免疫监视理论真正成型发展得等到20世纪五六十年代。 

在理论基础如此滞后的环境下，科利就推出了人类历史上最早的肿瘤免疫治疗与肿瘤疫苗，可谓神奇。这种肿瘤治疗方法甚至早于今天我们熟悉的癌症主流疗法——放疗和化疗——放疗是在1895年伦琴发现X光射线后的第二年有了最初的应用，化疗则要到1942年才出现。

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从科利毒素出现的那一刻起，肿瘤疫苗以及肿瘤免疫治疗在超百年的岁月中一直充满争议，失败远比成功多。 

就科利毒素而言，科利未将“药物”成分标准化，他给每位患者的毒素可能都有不同，导致很难确定疗效，而且更大的问题在于让癌症患者接触病菌的安全性隐患。随着放化疗等疗效与安全边界都更明确的癌症治疗手段出现，充满“手搓”色彩的科利毒素不可避免地被主流医学界淘汰了。 

不同于科利时代的理论贫瘠，五六十年代后的肿瘤疫苗研发长期处于理论很美好、现实很骨感的现实中。随着免疫学研究与分子生物学技术的进步，那个时期学术界不仅越来越确认癌细胞真的和健康细胞不一样，还挖掘出了多个具体差异。 

1965年，癌胚抗原（CEA）被发现，这种源自黏膜细胞的糖蛋白分子在包括肠癌在内的不少癌症里有升高，至今依然作为一些癌症确诊后肿瘤发展变化的追踪标记。 

CEA之后，很多类似的在癌细胞里异常高表达的蛋白质——肿瘤相关抗原（TAA）陆续被发现，比如一些乳腺癌会过度表达HER2蛋白，突变的p53更是存在于许多癌症。另外一些蛋白则是特定组织里表达的蛋白，在相应的组织癌变后出现高表达，比如前列腺癌的肿瘤细胞往往有更多的前列腺酸性磷酸酶（PAP），黑素瘤里存在大量的Gp-100。 

疫苗的本质是训练人体免疫系统去识别并打击与自身有差异的“异体”，理论上这些肿瘤相关抗原都有望被开发成特异的肿瘤疫苗。但在多个临床试验里，看似精准制导的肿瘤相关抗原疫苗并未展示出明显疗效。 

从免疫学角度这也不难解释，肿瘤相关抗原依然是健康细胞会表达的蛋白质，只是癌细胞过度表达或者癌细胞所在的组织类型表达更多。对于这种源于自身的抗原，免疫系统必然存在耐受，否则就有发生自身免疫疾病的风险。癌细胞能在人体内立足，本身就证明患者免疫系统对肿瘤相关抗原并无敌意。 

此类肿瘤疫苗起效等于是打破人体免疫系统的正常自我耐受，与传染病疫苗里引入天然就会被免疫系统视为入侵敌人的病原体抗原，难度完全不在一个量级。 

长期陷于困境的不止是肿瘤疫苗，整个以激活免疫系统攻击癌症为宗旨的肿瘤免疫治疗也是磕磕绊绊。能刺激人体T细胞的白细胞介素2（IL-2）在1992年获得FDA批准，用于治疗肾癌，几年后扩展到皮肤癌，算是罕见的免疫治疗突破。可是IL-2治疗有着严重的副作用，极大限制了其使用。 

这些乏善可陈的结果也让癌症领域对肿瘤疫苗、癌症免疫治疗逐渐心灰意冷：我们似乎很难在不引起患者无法承受的副作用的情况下，激活免疫系统去攻击癌细胞。因此，肿瘤疫苗、免疫治疗只会在极少数癌症里起效，对于绝大多数患者，它们要么太弱，要么太毒。 

进入新千年时，只有IL-2和70年代发现能有效治疗膀胱癌的卡介苗算是肿瘤免疫治疗里少数拿得出手的战绩。这与利用免疫系统强大的识别、打击力量来治愈多种癌症的理想肿瘤疫苗相去甚远。肿瘤疫苗似乎是遥不可及的圣杯，也像是一种妄想。

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需要指出的是，尽管在膀胱癌治疗中，卡介苗刺激肿瘤局部位置的免疫系统，攻击癌细胞，符合治疗性肿瘤疫苗定义，但卡介苗最初是作为预防肺结核的疫苗研发，依然是传染病疫苗出身。 

纯粹的治疗性肿瘤疫苗研发“成功”需要等到2010年获FDA批准的前列腺癌免疫治疗Sipuleucel-T。这种免疫治疗是提取患者体内呈递抗原的树突状细胞，在体外与前列腺癌的肿瘤相关抗原，前列腺酸性磷酸酶（PAP）共同培养，之后再将这种经过“特训”的免疫细胞回输到人体，让人体的免疫系统能更好地识别、攻击癌细胞。

但制备过程复杂的Sipuleucel-T有效性非常勉强，这导致其最终在商业上并不成功。在三期临床试验中，它并没有延缓肿瘤的进展，只是稍稍增加患者的总体生存时间，对照组是21.7个月，Sipuleucel-T延长到了25.8个月。 

作为治疗性肿瘤疫苗的第一枪，Sipuleucel-T进一步加深了几十年多次失败给癌症领域留下的刻板印象：肿瘤疫苗只有理论上的可能，现实里根本行不通。

但在肿瘤疫苗看似山穷水尽的时候，不断积累的技术突破与一些新涌现的疗法又为它带来生机。 

一方面，研究人员对癌细胞与健康疫苗的不同之处有了更深入了解。早在癌症免疫监视理论成型的五六十年代，科学家们就推测癌细胞可能有健康细胞根本没有的抗原，即肿瘤新抗原（Tumor neoantigen）。不同于肿瘤相关抗原，肿瘤新抗原并非人体本身就有的蛋白质，对免疫系统来说完全就是外来物，理论上免疫系统对它们会有更大的反应。 

1988年，科学家首先在小鼠肿瘤模型鉴别出第一个肿瘤新抗原，90年代又在癌症患者里找到第一个人类肿瘤新抗原。这类能更有效刺激免疫系统的肿瘤抗原为肿瘤疫苗带来了新机遇。但是每个患者的肿瘤新抗原可能都不一样，在患者体内的量或许也极少，如何高效鉴别它们在很长一段时间都是难题。

随着测序技术的进步，研究人员发现肿瘤新抗原的能力在过去十几年里大幅提升。生物信息学的进步，又让科学家开发出能更准确预测肿瘤新抗原激活免疫系统能力的算法。 

除了这些对癌细胞与健康细胞差异的深度了解，另一个如今看来同等重要的突破是免疫检查位点抑制剂在癌症治疗里的成功应用。 

即使有适合作为肿瘤疫苗抗原的肿瘤新抗原，过往的癌症研究显示很多肿瘤通过塑造极具免疫抑制性的肿瘤微环境，可以有效逃避人体免疫系统的监视与攻击。仅仅依靠肿瘤疫苗恐怕很难冲破癌细胞的免疫逃逸。 

2011年，CTLA-4抗体伊匹木单抗获得FDA批准，2014年，PD-1抗体帕博利珠单抗获得FDA批准。这些免疫检查位点抑制剂通过移除关键的抗肿瘤免疫细胞T细胞受到的抑制，让T细胞能恢复对癌细胞的攻击。 

理论上，解除免疫细胞抑制的免疫检查位点抑制剂与训练免疫细胞识别癌细胞的肿瘤疫苗有着天然的互补性。

图源：Moderna官网

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随着技术的进一步发展，利用成本不断下降、速度不断提升的全基因组测序，配套准确度日益精进的肿瘤新抗原预测算法，再在临床上辅以免疫检查位点抑制剂，肿瘤疫苗似乎呼之欲出。不过还有一个问题：如何高效生产？ 

即便是同一种癌症，不同患者身上的肿瘤新抗原可能并不相同，就算部分患者共享某个肿瘤新抗原，依然很难保证每位患者针对这个抗原的免疫反应强大到可以杀灭所有癌细胞，更何况免疫逃逸是癌细胞的天性，针对某个肿瘤新抗原发生免疫逃逸绝非小概率事件。

要让肿瘤疫苗成为现实，必须要有高度灵活的药物生产方式：我们要能根据患者身上监测到的肿瘤新抗原来设计、生产肿瘤疫苗；如果两位患者身上的肿瘤新抗原不一样，即便他们得的是同一种癌症，我们也得为他们制造不同的肿瘤疫苗。

完成这最后一块拼图需要一种全新的制药模式，以莫德纳、BioNTech为代表的mRNA生物技术公司所提供的正是这种可能。 

在疫*情中，mRNA疫苗向世界展示了mRNA用于药物研发时的高度灵活性：凭借病毒基因组序列能在几天内完成疫苗设计，针对突变的病毒株又能在几个月内设计并大规模生产更新版疫苗。这些在传统制药方式下根本无法想象。而因为这项技术，莫德纳、BioNTech一举成为了当年最为炙手可热的生物技术新星，然而，很多人并不知道的是，疫*情之前，两家公司的重心其实是在癌症领域，尤其是研发个体化的肿瘤新抗原疫苗。 

本次因三期临床结果而引发了全球关注的intismeran是莫德纳早在2017年就开始的一项研究。次年，莫德纳与默沙东一起合作进行后续研发，2019年开展与帕博利珠单抗联用在黑素瘤辅助治疗方向的2期临床试验KEYNOTE-942。这些都发生在疫*情之前。

某种程度上是疫*情偶然间将莫德纳、BioNTech以及mRNA技术推到了传染病的舞台中心。而在疫*情消退，疫苗需求大幅下降后，这些mRNA制药公司将重心再度移回肿瘤疫苗，可以算是另一种走出大流行，回归常态。

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2023年，莫德纳与默沙东公布了KEYNOTE-942的初步分析结果。在这项总共招募157名受试者的临床试验里，相比帕博利珠单抗单药用于黑素瘤切除后的辅助治疗，intismeran与帕博利珠单抗联用将患者的复发或死亡风险降低了44%。 

今年6月1日的美国临床肿瘤学会年会上，两家公司公布了KEYNOTE-942跟踪5年的更新结果，intismeran与帕博利珠单抗的联合治疗依然维持了有效性，降低患者复发风险49%。 

自从2014年首次获得FDA批准，帕博利珠单抗不仅是肿瘤免疫治疗的标杆，也是黑素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等多种癌症治疗方案里的旗帜，从2023年起更是成为全球销售额最高的“药王”。联用癌症疫苗后，在帕博利珠单抗的基础上降低肿瘤复发近五成风险，这不只是试验取得阳性结果，这是具有颠覆治疗格局的突破。 

intismeran这个利用AI算法为每位患者选出最多34个肿瘤新抗原的mRNA疫苗，似乎终于要突破从科利毒素起，130多年里肿瘤疫苗无法成功的宿命。 

但KEYNOTE-942有一个致命弱点，它只是一个小规模的二期临床试验，要明确有效性intismeran必须在更大规模的三期临床试验中证明自己。而在2023年7月，刚刚取得KEYNOTE-942的胜利不久，莫德纳与默沙东就开展了雄心勃勃的三期临床试验INTerpath-001：招募千名以上受试者，彻底验证intismeran的有效性。 

8月19日，莫德纳与默沙东宣布INTerpath-001取得成功，肿瘤疫苗似乎又离我们近了一步。但是，不少不确定性因素依然环绕着intismeran。 

首先，INTerpath-001的具体数据尚未公布，如果它能延续KEYNOTE-942将近五成的复发风险降低，无疑会带来黑素瘤术后辅助治疗的变革。但如果在这项招募更多患者的试验中，疗效比小规模的二期试验有缩水呢？如果只是降低复发风险30%，25%甚至更低，加入肿瘤疫苗是否还值得呢？ 

其次，在大规模使用的情况下，个性化定制肿瘤疫苗的可行性到底多高？高通量测序、AI算法以及mRNA生产的高效，为个性化制作疫苗提供了可能，但可能可以是有八成把握，也可以是只有五成机会。在KEYNOTE-942里，试验为224名患者做了筛选，185人获得了肿瘤样本，其中156人的肿瘤完成了测序与肿瘤新抗原预测，设计成功率84.3%。扩展到最终入组1137人的INTerpath-001，设计成功率是否还能维持在这个水平，进入更复杂的真实临床环境，又会如何？ 

再者，KEYNOTE-942和INTerpath-001针对的黑素瘤辅助治疗场景可能是对肿瘤疫苗最有利的癌症适应症。患者本来就会做手术切除，提供能用于测序、设计疫苗的肿瘤样本几率很高，并且不额外增加患者治疗负担。黑素瘤也是突变很多、免疫治疗高度有效的癌症类型，对寻找肿瘤新抗原以及最后的肿瘤疫苗治疗都是极大助力。 

可是在多种多样的肿瘤中，黑素瘤是极端案例并非常态，即便不提胰腺癌、大部分肠癌等免疫治疗效果欠佳的著名“冷肿瘤”，就是在被PD-1抗体药彻底改变治疗格局的非小细胞肺癌，intismeran成功的门槛都会高不少。 

INTerpath-001的成功对肿瘤疫苗研发来说是具有革命意义的胜利，但对intismeran本身，默沙东与莫德纳正在进行的其它试验，从肺癌到肾癌到膀胱癌，每一个对手都会比INTerpath-001更具挑战性。 

决定intismeran是成为下一个帕博利珠单抗，还是又一个Sipuleucel-T，不会是已经结束的INTerpath-001，而是正在进行的其它试验

参考文献：