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美剧《成瘾剂量》背后:赛克勒家族与阿片危机

《成瘾剂量》(Dopesick)是2021年最受关注的美剧之一。| 图源:https://www.imdb.com

导  读

《成瘾剂量》(Dopesick)无疑是2021年最受关注的美剧之一。 这部改编自美国记者Beth Macy同名畅销书的作品,讲述了一款名为奥施康定的阿片类止痛药,在普渡公司欺骗性营销和对利益的追逐下,如何导致越来越多服用该药的患者上瘾,陷入深渊。尽管不断有医生和患者投诉,普渡公司的实际受益人赛克勒家族却赚得盆满钵满。 

目前,《成瘾剂量》在豆瓣上的评分已经攀升至9.4。《知识分子》去年曾向读者介绍奥施康定引发美国阿片危机的来龙去脉,以及它背后的推手赛克勒家族,今日重发。 该文发表后,针对普渡公司与赛克勒家族的诉讼案有新的进展。赛克勒家族先前成功申请案件在以保护企业和企业主倾向而闻名的纽约州破产法院审理。

2021年7月,多个州代表同意接受赛克勒家族的赔偿方案。审理此案的纽约州破产法院法官也批准了此庭外和解方案。原赔偿方案包括各原告同意撤销对于赛克勒家族成员的所有指控,并承永远不追诉家族成员。这相当于给予了赛克勒家族成员在阿片相关案件上的法律豁免权。但是,2021年12月,美国联邦地区法官在复审后判定赛克勒家族的成员不应获得相关法律豁免。赛克勒家族表示会继续上诉。
 

撰文 | 孙睿晨

责编 | 刘楚

亚瑟·赛克勒(Arthur Sackler)的父亲去世时,没有留下多少财产,但却语重心长的留下了一席话:如果一个人失去了财富,他总是可以想办法再挣回来;但如果他败坏了家族的名声,那么他就真的失去了一切 [1]。

 

1、医药广告之父
 

1913年,亚瑟·赛克勒(Arthur Sackler)出生于美国纽约市布鲁克林区的一个并不富裕的东欧犹太移民家庭。亚瑟排行老大,底下还有两个弟弟,分别为莫蒂默·赛克勒(Mortimer Sackler)与雷蒙德·赛克勒(Raymond Sackler)。亚瑟的父母靠经营杂货店养家糊口。在亚瑟读高中期间,父亲做了几个错误的决策导致杂货店生意每况愈下,不得不转手卖掉店铺。身为家中长子,亚瑟目睹了家里从贫穷到小康再到一无所有的过程。这样的成长经历赋予了他深刻的危机感。亚瑟总是在寻找机会。

读高中时,他申请成为校报编辑。当时,校报正好还缺一个广告板块的负责人。于是他自告奋勇兼管广告板块。与其他同学不同,他拒绝了学校的固定补贴。他希望能按销售额给他结算佣金报酬 [1]。学校同意了,大概学校领导根本没意识到这两种报酬方式的区别。在校报工作期间亚瑟拉到了许多校外金主的广告项目。这些项目为当时还是高中生的亚瑟带来了可观的佣金收入。不仅如此,亚瑟手上接到的活越来越多,他开始把不少工作外包给了自己的弟弟莫蒂默和雷蒙德。

进入大学后,亚瑟并没有直接放弃自己在高中校报工作期间积累下来的商业资源和工作项目,而是把它们全都转手给了两位弟弟,并还常常抽空指导他们如何更好的完成这些工作。亚瑟于1929年高中毕业,进入纽约大学学习医学预科。那年正是美国大萧条爆发的第一年,家里也因此陷入困境。于是,手头拮据的亚瑟在应付繁重课业的同时在三家不同的出版机构兼职编辑。课余时间他还在多家餐厅里打零工。就这样,在经济大萧条期间失业率屡创新高的大背景下,亚瑟在大学本科毕业时通过拼命工作攒下了一笔 “巨款”,替父母全款买下一家附带居住空间的杂货店。

不仅如此,他还被纽约大学医学院录取了,得以继续进修。在医学院念书时,亚瑟仍然坚持利用空闲时间在校外出版机构兼职。亚瑟从纽约大学医学院获得医学博士学位后,先后曾在多家医院和不同科室实习。实习期间,他对精神科产生了浓厚兴趣。实习结束后,亚瑟决定在纽约的一家精神病医院开始自己的行医生涯。两位弟弟跟随着亚瑟的脚步,本科毕业后也进入医学院深造。

在他们求学的过程中,亚瑟一直支持着弟弟们的学业,并替他们负担了学费。莫蒂默与雷蒙德从医学院毕业后,进入亚瑟就职的医院精神科工作。在此后的从医生涯里,兄弟三人一共发表了大约150篇论文 [2]。在自己参与过的众多研究项目里,亚瑟认为最具代表性的研究是针对精神分裂症的代谢致病机理的研究 [3]。

图1 赛克勒三兄弟 | 图源:PNAS.ORG, BMJ.COM, UCONN.EDU

 

精神科虽然有趣,但却是当时最不赚钱的几个专科之一,从小就富有创业精神的亚瑟开始认真考虑医学以外的职业可能性。亚瑟从高中开始就在广告和出版相关岗位兼职。他早已意识到自己与众不同的营销天赋。

1942年,还在当住院医师的亚瑟开始在一家仅有四名员工的名为William Douglas McAdams的广告公司兼职。William Douglas McAdams公司的经营业务非常小众:为制药公司的药品制作广告。由于出色的业绩,亚瑟在1944年被任命为公司的主要负责人。同时担任两份全职工作意味着他没有任何休息的时间:周一到周五的白天他在医院为病人看病,而平日的晚上以及周末两天他则出现在广告公司。二十世纪上半叶,江湖游医、以顺势疗法(homeopathy)为代表的伪科学、以及各种骗人特效药在美国社会中靡然成风。在同一时期,一批从事严肃科学研究的制药公司开始出现。这些制药公司无意与那些兜售伪科学的销售骗子们为伍,因此他们一般较少雇佣销售人员,也不常给自家生产的药品制作广告和宣传材料。

但也是在这个时期,以实验为基础的科学研究快速发展,使得许多新药集中问世。包括类固醇、抗生素、抗组胺类药物、口服降糖药,以及精神类药物等多种处方药均在那个时代先后进入市场。这使得许多患者突然需要在种类繁多的新药中进行抉择,也使得制药公司第一次感受到了处方药市场逐渐激化的竞争。身为医生的亚瑟敏锐地意识到:想要把处方药卖出去,最重要的不是笼络病人的心,而是要取得医生的认可。

基于这个理念,在广告公司工作期间,他为客户们设计了许多专门针对医生的营销文案和宣传材料。一位曾在亚瑟手底下工作过十年的员工这样评价亚瑟设计的广告:“(这些广告)看起来像非常严肃、正儿八经的医疗信息,像是一个医生在跟另一个医生讨论医学问题。但它们本质上就是广告。” [4]亚瑟优秀的营销天赋让他在广告公司里简直如鱼得水,完成了一个又一个重大项目,为公司创造了巨大利润。

1947年,亚瑟从年迈的公司创始人手里买下了这家公司,自己当上了公司老板。随后,亚瑟仅用了十年就带领公司成为美国最大的医药广告公司。在顶峰时期,公司在纽约闹市区租了好几层楼,员工达到几百人。除了广告公司外,亚瑟还创办了医学论坛报(Medical Tribune)、出版公司(MD Publications)、以及医药数据服务公司(IMS Health 艾美仕, 即IQVIA公司的前身)等。

亚瑟通过这些公司为客户提供全方位、专业的营销服务。他不仅组织面向医生的培训会(产品宣讲会),发表支持客户的药品的貌似中立的论文和时评文章,甚至还包括暗中贿赂美国食品药品监督管理局(即FDA,以下简称药监局)的药品审批人员。如果要在亚瑟经手过的广告项目里挑两个最具代表性的案例,那么辉瑞公司的土霉素(Terramycin)项目和罗氏公司的安定(Valium)与利眠宁(Librium)项目必定榜上有名。二十世纪四十年代时,随着广谱抗生素青霉素(Penicillin)实现工业化生产,抗生素类药品开始成为制药公司的明星药品。到1950年时,市面上已经有几款非常成功的广谱抗生素。辉瑞公司的土霉素便是其中一款在当年推出的广谱抗生素。

图2 三则土霉素的广告 | 图源:Archive of pediatric and adolescent medicine

 

在推出这款抗生素之前,辉瑞公司从未推出过拥有完整专利产权的原研药,因此也缺乏推广销售原研药方面的经验。于是,辉瑞公司找到了亚瑟,请他帮忙制定土霉素的营销方案。亚瑟在土霉素项目中开创性地引入了针对医护人员的全方位销售手段:安排医药销售代表跟进每位医生,向医生赠送免费土霉素样品并提供免费的餐饮,以及招募医疗意见领袖在学术期刊上刊登广告与发表支持土霉素的评论 [5]。他还暗中贿赂了当时美国药监局主管抗生素药物审批的亨利·威尔奇博士(Dr.Henry Welch)。威尔奇博士在任期间以讲座报酬的形式收受了辉瑞公司至少28万美元贿赂。在亚瑟的操纵下,辉瑞先将这笔资金支付给由亚瑟控制的出版公司,再由出版公司组织行业会议,以演讲邀请的名义将这笔钱转给威尔奇博士。威尔奇博士受邀演讲的内容是什么呢?全面肯定以辉瑞公司的抗生素产品为主的广谱抗生素的作用。

于是,一位本应该监管抗生素市场的官员,就这样变成了制药公司的产品代言人。在亚瑟的指导下,辉瑞的销售团队从1950年时的八人增长到了1957年时的两千人。几乎各类科室的医生都是他们的服务对象。在一些内部材料中,有些医生甚至被销售团队备注为土霉素的 “猎物” [5]。这是个令人感到讽刺的双关——本来应该形容被土霉素攻击的细菌的词语,现在却被用来形容那些可能会愿意为病人开土霉素处方的医生。土霉素面市之后不到三年里,辉瑞公司的年销售额从六千万美元增长到了1.27亿美元,其中土霉素的销售额占总年销售额的比例超过40%。[6] 

然而,在土霉素上市后的六年里,美国的抗生素用量激增了五倍。一大批习惯使用抗生素的医护人员被亚瑟指挥的医药代表 “培养” 起来,为日后出现在全球范围内严峻的抗生素耐药问题提供了必要条件。在土霉素项目之后,1960年亚瑟迎来了另一个让他在医药界名声大噪的项目:为罗氏公司的两款镇静剂安定与利眠宁制定营销方案。这两款药活性物质相似,都是地西泮类药物(苯二氮䓬类)。但经过亚瑟巧妙地设计之后,这两款药物在宣传材料上看起来就像是两款完全不同的药物。

在广告中,安定被塑造成针对精神紧张的特效药,而利眠宁则对焦虑症有显著疗效。这个广告方案使得罗氏公司可以同时销售这两款药物,彼此销量互不侵蚀。亚瑟在广告中声称:几乎所有常见症状——晕倒、呼吸不畅、月经不调、紧张、焦虑、愤怒、害怕、潮热、抑郁等——都可以用安定和利眠宁中的一种来解决。以至于有医生发文质疑:还有什么是不能用安定和利眠宁搞定的吗?[1]尽管存在不少质疑的声音,但亚瑟的营销策略再次大获成功:1960年至1971年,安定与利眠宁总共为罗氏公司创造了二十亿美元的销售额7。顶峰时期(1978年),安定这一款药在美国的年销量就达到了20亿片 [7]。

在亚瑟与罗氏公司签的合约里,这项广告项目的报酬金额不是一个固定的数字,而是直接与安定和利眠宁的年销量挂钩。这与亚瑟当年在高中校报工作时的选择如出一辙。两款地西泮药物的大卖让本已富有的亚瑟彻底完成了巨额财富的积累。在亚瑟设计的铺天盖地、无孔不入的关于这两款地西泮药物的信息轰炸中,唯一没有被提到的就是该类药物的成瘾性。事实上,两款药物上市后的几年里就出现了多起药物滥用导致的成瘾、甚至死亡的的案例。1965年,美国药监局发表声明,认为地西泮类容易导致药物成瘾,应被归为受管制的精神药物。亚瑟与罗氏公司对此声明进行了更猛烈的抨击与反驳。直到七十年代后期、这两款药物的专利保护期即将过期时,罗氏公司才申请将这两款药物加入受管制的精神药物类别。此时,罗氏公司已经把专利期内能赚的钱都赚完了;而通过申请将这两款药物变为受管制药物,罗氏公司让别的公司更难以获得这类药物的仿制药生产许可 [1][4]。

图3 一则六十年代时期的利眠宁的广告 | 图源:Moma.org

 

在五十多年后的今天,我们已经知道地西泮具有较强成瘾性。连续服用地西泮超过六周的病人会对药物产生依赖 [8]。另外,服用地西泮的人群患阿兹海默症的概率会显著增加 [9]。而当时,亚瑟与罗氏公司却再三在面向医生和患者的广告中反复保证:安定与利眠宁是最安全的药物。

图4 滚石乐团《妈妈的小帮手》CD封面 | 图源: Discogs.com

1966年,滚石乐团曾经为安定这款药物创作了一首歌曲,名为《妈妈的小帮手(Mother’s little helper)》。歌词中描述了一位需要靠服用安定药片才能度过烦恼而平凡的一天的母亲。歌中的那位药物上瘾的母亲唱道:“医生啊,再多给我一些(这个药)吧。(Doctor, please, some more of these.)” [10]

从那些年开始,这些由亚瑟开创的广告营销手段被各大制药公司、医疗公司广泛采用,对整个行业产生了深远的影响。多年后,亚瑟入选医药广告名人堂。入选理由为:在医药广告产业的诞生过程里,没有任何人的工作能超越亚瑟·赛克勒博士所作出的重要贡献。[11]

 

2、普渡制药
 

二十世纪五十年代初期,他的想法改变了。当时美国麦卡锡主义盛行,各行各业在不同程度上都要求从业者进行忠诚宣誓,以证明自己没有 “被共产主义渗透”。亚瑟、莫蒂默、雷蒙德三兄弟供职的精神病院也要求他们宣誓。莫蒂默和雷蒙德拒绝宣誓,因此二人被医院解雇。没过多久,亚瑟也不得不从医院离职。[1]一直苦心经营的广告事业让亚瑟在离职后不需要担忧生计问题,但他的两位弟弟就没那么幸运。作为兄长,亚瑟不会坐视两位弟弟陷于失业的窘况。

1952年,亚瑟掏钱买下了一家叫普渡·弗雷德里克的小型制药公司(以下简称普渡制药, Purdue Pharma)。[12]  他给了莫蒂默和雷蒙德每人三分之一的股份,并将公司日常运营全权交给俩人打理。于是,被医院炒了鱿鱼的莫蒂默和雷蒙德就这样摇身一变成为了普渡制药的全职老板。这家位于纽约市的小公司成立于1892年。在被收购前,该公司专门贩卖骗人的 “特效药”。[12] 被赛克勒三兄弟收购之后,普渡制药开始生产销售正经的日常非处方类药品,例如泻药、耵聍清除剂、碘伏消毒剂等。这些基础药品生产成本低、需求量大,为普渡制药带来了稳定的利润。随着普渡制药的稳步发展,二弟莫蒂默开始负责普渡制药美国以外地区的业务,而三弟雷蒙德则负责美国境内业务。1966年,在莫蒂默的主导下,普渡制药收购了英国的一家名为Napp的制药公司。[13] 这家公司与普渡制药不同。当时,普渡制药作为一家非处方类基础药品的制药公司,对研发的投入少,也几乎没有制定过长远的研发策略。

相反,Napp制药公司在被普渡制药收购时已具有一定的新药研发能力,尤其是在药品配方设计方面的创新能力。这桩收购案后不久,英国的一家临终关怀医院的院长找到了原Napp公司的医疗主任。他请求已并入普渡制药的原Napp公司的团队为癌症晚期病人开发一款缓释型吗啡药品。[1] 吗啡提取自罂粟,是临床上常用的麻醉剂,具有极强的镇痛作用,但极易成瘾。因此,当时的医护人员对于吗啡使用持非常谨慎的态度。通常只有病人疼痛无法忍受、反复申请使用止痛药时,医生才会为病人提供吗啡。但1970年后,临终关怀运动(尤其是晚期癌症病人的癌痛)开始逐渐受到关注 [1,18]。那时,医生们意识到,在病人反复要求止痛药时才提供吗啡不能有效地减轻病人的主观痛感。吗啡药效持续时间较短(不超过七小时),病人往往会在几个小时内经历体内吗啡浓度快速上升、然后快速失效的过山车一般的巨变,其主观痛感也会因此经历巨大波动。因此,如果能把病人血液中的吗啡浓度控制在稳定水平,那么就可以更好地减轻晚期癌症病人的疼痛,提升他们临终前生活质量。普渡制药的原Napp研发团队决定接下这位院长的请求,着手研究缓释型吗啡片剂。四年后,他们成功开发出了一种新的药片片剂包衣技术。这项技术能让包裹在药片包衣内的药物较缓慢地释放到血液中,达到缓释效果。

1980年,应用了这项技术的缓释型吗啡以商标名 MST Continus 在英国面市,并于四年后以美施康定(MS Contin)的商品名进入美国市场。此时,负责管理普渡制药运营的人已经从莫蒂默和雷蒙德兄弟二人变成了他们的后代:凯西·赛克勒(莫蒂默的女儿)与理查德·赛克勒(雷蒙德的儿子)。在新任掌门人理查德的眼中,他的父亲雷蒙德与伯父亚瑟是他一直敬仰的偶像。他成长在伯父亚瑟的光环下,并跟随他的脚步在纽约大学医学院获得了医学博士学位。当理查德获得医学博士学位时,伯父亚瑟的一位好友对他说:赛克勒家族有着杰出的名声,你一生都应以此为荣。[1]在美施康定进入美国市场时,理查德办了一场盛大的项目启动会。[1] 

会上,几百名即将专门负责销售美施康定的医药代表受邀出席。销售经理热情洋溢地鼓舞大家:为了你我,为了公司,为了理查德,我们要把美施康定卖出去!理查德在推销美施康定时采取了许多由伯父亚瑟开创的策略,并广泛利用医药行业内意见领袖的力量。在一次亚瑟牵头组织、普渡制药赞助的关于疼痛管理的国际会议上,许多医生公开表明美施康定是安全的、不会导致患者上瘾。普渡制药的团队还反复在各渠道销售广告中强调:由于美施康定是缓释型药剂,所以按医嘱服药的患者不会成瘾。当然了,这些观点后来都被证明站不住脚。[15]美施康定开始在美国销售时,其实并没有获得美国药监局的批准 [1, 16]。

当时普渡制药认为,美施康定的唯一有效成分吗啡已经存在几十年,不属于新药,因此不需要走新药申请流程。但吗啡属于受管制药物,任何含吗啡的新药的生产销售都需经过严格审查。当药监局意识到普渡制药这一出暗度陈仓的计谋时,普渡制药在美国已经卖了三个月的美施康定。药监局急忙敦促普渡制药尽快召回所有在售的美施康定,并提交相关新药上市申请材料。面对监管机构的要求,普渡制药的律师先是尝试与之交涉,无果。

于是,普渡制药越级向当时的里根总统团队施压,认为经过三个月的销售与临床应用,美施康定已经被证明是安全的,而且已经事实上成为许多晚期癌症病人必须依赖的药物,如果此时贸然停止美施康定的销售,那么这些病人的病情将会受到巨大影响。来自上级压力让药监局屈服了:普渡制药只需补交相关材料就可以继续销售美施康定。[1]美施康定成为了普渡制药的第一款明星处方药,年销量最高一度达到1.7亿美元。[17]

 

3、奥施康定
 

美施康定的出现让医学界越来越关注慢性疼痛。除了癌症患者外,很多其他疾病患者也被疼痛折磨,其中包括患有风湿关节炎、镰刀型贫血症、下背痛等疾病的病人。由于吗啡的成瘾性问题,一直以来医生无法为这些患者提供以吗啡为有效成分的麻醉剂,只能尝试诸如手术、激素、物理疗法等。

然而,对于起源复杂的疼痛,这些非药物疗法的止痛效果甚微。纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心疼痛科医生罗素·波特诺(Russell Portenoy)常说,“一直以来,疼痛医学是由少量科学,少量(医生的)直觉,以及大量的艺术而组成的学科。” [14]美施康定让赛克勒家族看到了阿片类止痛药领域的无限钱景。但有一个问题:美施康定的专利在七十年代已生效,并将在九十年代中期过期。专利过期后,美施康定将面临来自仿制药的严峻挑战,利润也将大幅下滑。

1990年夏天,普渡制药的一名研究员曾就此致信理查德:专利即将过期的美施康定马上要面临来自仿制药的严峻的竞争,我们需要尽快考虑推出其他的缓释型阿片类产品,比如缓释型羟考酮。[1,14]

1990年前后,几乎是在与那封来自内部研究员关于羟考酮的信件同一时期,疼痛学家波特诺医生造访了普渡制药的总部,并向理查德与凯西建议:为慢性疼痛(非癌痛)病人研发一款新的强力、长效的阿片类止痛药。缓释技术既然可以用于吗啡,那么也可以用于别的阿片类药物。被普渡制药的研究人员看上的羟考酮就是其中之一。羟考酮由同样来源于罂粟的吗啡类生物碱蒂巴因制得。与吗啡不同,蒂巴因本身不具止痛作用,并且有痉挛毒性。

1916年,德国科学家用蒂巴因为原料制成羟考酮。人们很快发现羟考酮具有比吗啡更强效的镇痛作用,以及比吗啡更强的成瘾性。于是羟考酮也被归为受管制药物。羟考酮制备成本不高,在普渡制药盯上羟考酮前,市面上早已出现含有羟考酮的药品(如羟考酮与阿司匹林的混合制剂Percodan、 羟考酮与对乙酰氨基酚的混合制剂Percocet)。

这些混合制剂中的辅剂(阿司匹林、对乙酰氨基酚)对人体有一定毒性,限制了患者安全服用剂量。另外,当时市面上的这些含有羟考酮的药品都不是缓释片,因此医生在给药时非常谨慎。美施康定的成功与疼痛专家们的态度让普渡制药意识到,“缓释”能帮助他们避免来自监管机构针对阿片类药品成瘾性问题的审查。理查德更是非常看好方兴未艾的疼痛管理领域,认为普渡制药应专注在这一领域继续深耕。因此,在理查德的带领下,1991年普渡制药开始研发缓释羟考酮片。两年后,项目完成。普渡制药将该产品命名为奥施康定(OxyContin)。

图5 美施康定与奥施康定的包装| 图源:Skypainmeds.com, mundipharma.com.cn, theguardian.com, youtube.com

 

此时,普渡制药面临着一个微妙的问题:确定奥施康定的适用人群。普渡制药完全可以这款缓释羟考酮继续锁定在癌痛患者群体。但在销售美施康定的过程中,包括理查德和凯西在内的普渡制药高层早已意识到,癌痛只是慢性疼痛患者中的一小部分。如果像先前波特诺医生所请求的一样,将更多慢性疼痛类型纳入缓释羟考酮的适应症范围,那么普渡制药就能最大化奥施康定的价值。这将是比美施康定更加广阔无疆的市场。美国药监局在审批阿片类药物时一般会限制其所针对的适应症范围,尽量最小化药物可适用症状。此前被药监局后知后觉批准的美施康定的适用症状就仅限于晚期癌症患者的癌痛。由于美施康定的适应症与癌痛牢牢绑定,美施康定在医生群体里有了 “刻板印象”。因此,医生极少为非癌痛病人开美施康定的处方。所以,药监局的做法相对有效地限制了该类药物的滥用,不过这也限制了药物的销量。

这一次,美国药监局很有可能仍然要求普渡制药将奥施康定的适应症限制在癌痛范围内。令人惊讶的是,医生们对羟考酮也存有刻板印象。普渡制药内部一个针对医生群体的调研显示:虽然羟考酮的药效是吗啡的两倍,但当时的医学界普遍认为羟考酮的药效比吗啡弱。[1] 形成这种错误印象的原因主要是当时市面上含有羟考酮的产品药效都较弱,而市面上的吗啡产品药效较强。这实际上不是羟考酮和吗啡本身的区别,而仅仅是因为不同制药公司在药品中加入的有效成分含量不同。当时羟考酮产品含有其他有一定毒性的辅剂,间接限制了羟考酮药物的含量。当理查德意识到这个现象时,他决定利用这个机会,将缓释型羟考酮片的“人设“塑造成更适合慢性疼痛患者的止痛药。因此,普渡制药决定在非癌痛患者群体里进行奥施康定的临床试验。他们组织了一项奥施康定针对老年关节炎患者止痛效果的临床试验。[18] 

试验显示奥施康定能有效减轻患者的疼痛症状。然而,该临床试验试验入组133人,仅63人完成了试验,其余71人中途退出。而完成试验的病人中82%出现了不同程度的不良反应。尽管不良反应发生率较高,普渡制药依然得出了奥施康定在控制关节痛方面不仅有效、而且非常安全的结论,并且以此作为奥施康丁新药申请的主要根据。同时,普渡制药决定在 “缓释” 这一特性上大作文章。当时市面上的大部分非缓释型羟考酮片药效较短,患者需要每日频繁多次服药以减少疼痛。这对于患者的生活方式影响较大——晚上睡觉时间被疼痛打扰、白天工作无法完整进行。如果有一种止痛药能让患者晚上能睡一个整觉、白天工作不受影响,那么患者的生活质量将显著提高。因此,普渡制药决定将该款缓释型羟考酮片的服药间隔定为12小时。虽然,普渡制药内部的另一项临床试验数据显示,奥施康定的药效无法维持12小时——大约一半的受试者无法坚持12小时的间隔服药 [1,19]。

另外,普渡制药在奥施康定新药申请里专门强调了羟考酮的缓释配方使其比现有的羟考酮类药品更不容易被瘾君子滥用。申请文件里声明:“奥施康定药片提供的延迟吸收效果能降低本药物被滥用的可能性” [20,21],并且列举了包括药物滥用人群偏好药效更迅速的麻醉药物、缓释片因本身不易溶于水而不容易被制成注射制剂等的理由。但是普渡制药没有这些理由提供实质性实验数据。按理说,没有数据支撑的结论不应被药监局批准。普渡制药在没有提供任何数据的情况下就宣称奥施康定不会导致成瘾,一定会引起药监局的警惕。事实也的确如此。1995年11月,在美国药监局内部关于奥施康定的一场评审会上,几位评审员对普渡制药这条毫无证据的声明产生了分歧 [1,22]。其中一位评审员认为该声明没有数据支持,站不住脚。这位评审员询问负责审查奥施康定的主审查官柯蒂斯·莱特(Curtis Wright):普渡制药是否曾提供支持“不会成瘾“这一点的数据?莱特回避了这个问题,并答道:普渡制药的这个声明没有问题。他认为既然奥施康定是缓释型药品,那么希望迅速获得羟考酮快感的瘾君子必然不会滥用该药。在场的几位评审员的分歧也因此不了了之。

最终,1995年12月,美国药监局批准了奥施康定的上市申请。药监局不仅批准了奥施康定十二小时的给药间隔,也批准了申请材料里的那句关于缓释片能降低药物被滥用的声明。在获之后,普渡制药内部的一份文件中记录道:那句声明将会是奥施康定最重要的销售口号。关于奥施康定为何如此轻易就通过药监局审批的疑惑,在时隔多年后有了眉目。

在批准了奥施康定的上市申请后,主审官莱特从美国药监局离职。离职前他曾联系理查德,希望能到普渡制药工作。理查德认为,莱特从药监局离职后不宜直接到普渡工作。随后,莱特先到一家小型制药公司工作了一年之后,然后跳槽到普渡制药担任医疗主任。莱特在普渡制药第一年的年薪为37.9万美元。[1]奥施康定的上市,彻底拉开了美国 “阿片危机” 的序幕,而但距离监管当局和医药界的察觉,还有漫长的20余年之久,其中的种种将在下篇中叙说。

 

4、阿片危机

奥施康定被批准上市后,理查德和普渡制药的管理层招募了成百上千的医药销售代表来负责奥施康定的销售。这些销售代表入职时都要经过严格的训练:如何向医生介绍奥施康定(标准答案:这是一款患者应优先考虑并持续服用的止痛药, the drug to start with and stay with),如何回答医生关于奥施康定成瘾性的问题(标准答案是 “少于1%的患者对奥施康定上瘾”),如何记录跟医生的对话细节,以及如何向医生赠送免费的奥施康定药品等等[1]。理查德·塞克勒为奥施康定设计的销售策略颇有伯父亚瑟当年的风格。不过,青出于蓝,自然有胜于蓝的地方。理查德为销售代表设计了独特的业绩考核标准。

当时,许多制药公司的销售代表考核标准是以处方数量来计算。一个销售代表所负责的某一区域内医生所开处方的数量越多,该代表的业绩就越好[1]。在这种计算方式下,不管处方中开出多少剂量的药,一位病人一般只开出一张处方。而奥施康定的销售代表业绩,是以辖区内奥施康定的剂量来计算的。服用奥施康定剂量为80mg的病人比服用剂量为20mg的病人产生的业绩要多三倍。

在这种激励制度下,销售代表的目标不可避免地变成了:不仅要让更多的病人服用奥施康定,还让每一个病人服用更多的奥施康定。

 

当医生向销售代表抱怨:最近20mg的奥施康定好像对我的病人不太管用了,他又开始抱怨疼痛。销售代表应该如何回答呢?标准答案是:请为这名病人加大剂量。

 

如果医生接着说:加大剂量会不会让他上瘾呢?

标准答案:不会。只有少于1%的患者对奥施康定上瘾。

这个 “少于1%” 的数字是怎么得来的?1979年,波士顿大学医院的赫舍尔·吉克(Hershel Jick)医生一时兴起,想知道在他供职的医院有多少住院病人在服用阿片类止痛药后对药物上瘾。吉克医生找了一位手下帮忙从医院数据库里导出了一些数据。

数据显示,11882位服用过阿片类药物的住院病人里,仅有4位病人曾被记录对药物上瘾。但是,只有住院期间出现药物上瘾症状的病人才会被标记为 “药物上瘾”。那些出院后才出现药物上瘾症状的病人是没有被记录下来的。除此以外,数据库里没有任何关于这些病人所服用的药物的名称、剂量、频率、天数的数据,也没有关于这些病人出院后的随访信息。但这不影响吉克医生把现有的结论描述一下,写成了一篇只有几段文字的短文,并发到了新英格兰医学杂志上[2,3]。在这篇文章发表的十几年后,普渡制药重新发现了这篇文章,并将其作为销售话术中的重点内容。

每一年,销售额最高的前几名销售代表都能获得公司全额赞助的夏威夷度假奖励[1]。而区域销售额垫底的销售代表则会被迅速淘汰。曾经有销售代表从他所负责的医生那里得知部分患者对奥施康定上瘾了,并反馈给公司总部。普渡制药收到报道后迅速辞退了他。还曾经有销售代表发现,自己辖区内一位医生不管任何具体的病情而为每一个病人开大剂量奥施康定的处方。这位销售代表跟公司内部反映:这位医生可能在为毒贩子提供奥施康定,很有问题,希望停止跟进这位医生、并且举报这位医生。然而,普渡制药公司接到报告后,没有举报那位医生,反而将这位销售代表辞退了。

这并不是个例。事实上,普渡制药一开始就从医疗数据服务公司艾美仕(IMS Health,即前文提到的由亚瑟创立其中一家公司)购买关于奥施康定的销售数据[1,24]。这些销售数据可以清楚显示哪些诊所、哪些医生在什么时候开了多少剂量的奥施康定的处方。也就是说,普渡制药从一开始就监控着奥施康定的销售数据,并且清楚哪些医生开出了大大超过正常水平的奥施康定处方。

在后来2007年的审讯中,法官质问普渡制药的高层:你们既然有这些数据,为什么不早一点向司法机关报告这些有问题的医生?普渡制药的律师回答:我们不是医生,没有判断和干涉医生医疗决定的能力。这个回答让法官感到困惑:明眼人都能看出来这些医生有问题。你们选择不举报他们,最后别人还是举报了这些医生。那你们买这些数据到底有什么用呢?只是为了监测你们的销售策略是否成功吗?

那位律师沉默而了一会儿,答:是的。

但检测销售策略的目的,是销售更多的奥施康定。而利用营销手段引导医生开更多的奥施康定的处方本身就是在影响医生的专业决定。

自奥施康定于1996年上市以来,因服用奥施康定而上瘾的人越来越多。他们之中的许多人的第一颗奥施康定就来自医生开的一张止痛处方[1,14,25]。奥施康定被药监局批准的说明书里那句毫无根据的 “缓释片能显著降低药物被滥用” 声明,在瘾君子中变成了一个笑话。因为,在同一份说明书另一处清楚的写道:“服用时患者应直接吞下完整的奥施康定药片。切开、碾碎、咀嚼、在溶液中溶解该药片都会(破坏缓释机制)引发摄入大剂量的羟考酮的风险。”[20,21]也就是说,如果一位瘾君子真的不知道如何破坏奥施康定药片上的缓释机制,他只需要读读说明书,把上面不让做的事情做一遍就可以了。

对于愈演愈烈的奥施康定相关药物滥用问题,普渡制药无动于衷。在1999年到2000年间,许多医生开始意识到奥施康定的严重成瘾性问题。不仅患有慢性疼痛的病人会不小心因为医生开的药方而对其上瘾,越来越多的普通年轻人也开始通过非法手段(如骗取医生处方等)来获得奥施康定。
 

后来的政府调查文件中披露了更多的细节:由于奥施康定的药效并不能维持其宣称的12个小时,导致许多按医嘱服用奥施康定的病人不得不缩短服药间隔,而缩短服药间隔又间接导致服药剂量增多,提高了上瘾的风险。若患者不缩短服药间隔,则会经受药效消失时疼痛感的巨大波动,增加戒断反应的风险,从而反过来也增加上瘾的可能性。不少医生与受害者家属逐渐组织起来,逐步推动司法部门对普渡制药的调查。

终于在2007年,美国司法部对普渡制药在奥施康定销售过程中的不当行为进行了调查,最终裁定普渡制药在销售奥施康定时存在欺骗性营销,并且在关于奥施康定成瘾性风险上误导了公众 [1,14,26]。普渡制药被罚款6亿美元,其三名高层(公司总裁Michael Friedman、律师Howard Udell、首席医疗官Paul Goldenheim)被额外罚款3.5亿美元,禁止参与任何涉及到联邦医保项目的交易(意味着他们不能继续在制药公司工作),并每人需要完成400小时的社区服务。

乍一看,普渡制药似乎受到了公正的惩罚,实则不然。当时负责这个案子的检察官收集到的证据显示,以理查德为代表的赛克勒家族成员以及三位高层员工有故意误导监管机构、隐瞒事实、以及贿赂监管机构人员的行为。这些证据足以让三名高层中的至少一人被判以联邦重罪,也足以让相关赛克勒家族成员受到牵连、甚至是法律制裁。

但赛克勒家族以及普渡制药再一次用钱搞定了法律系统。在法庭开庭前,完全由赛克勒家族掌控的普渡制药董事会召开了紧急会议,讨论是否让这三位高层代替赛克勒家族成员出席庭审、并代替家族成员接受相应的处罚。对于这个问题,所有的董事都投了赞成票。同时,赛克勒家族采取了强硬的公关手段,避免任何相关报道提及有关 “赛克勒家族” 的字眼。

美国司法部对三位高层的罚金最终是由普渡制药代为支付的。审判结束后,普渡制药还另外向他们三人支付了几百万美元的奖金。

在2007年的调查与审判结束后,本应反躬自省的普渡制药却沉浸在乐观的情绪中:现在审查结束了,我们也支付了罚款,可以继续专心销售奥施康定了。普渡制药庆祝审判结束的其中一个动作就是招聘100名新的销售代表。

普渡制药对于奥施康定成瘾性的错误宣传已经导致许多人在最初对奥施康定上瘾后没有及时得到有效帮助,进而陷入海洛因、芬太尼等更烈性的毒品成瘾问题中,但普渡制药和以理查德为首的赛克勒家族成员对此毫无悔意,并且继续用奥施康定将美国带往阿片类危机泥潭深处。

自从1996年上市后,奥施康定仅用了六年就达到了28亿美元总销售额;到2017年,这个数字上升到了惊人的350亿美元[12]。

根据美国卫生及公共服务部的数据,仅2017年一年美国滥用阿片类处方药的人数就超过一千万人,而1999年至今,因为药物滥用而死亡的累计人数达到近84万人[28,29]。

阿片类药物滥用为美国带来巨大的公共卫生经济负担。根据美国的疾病控制与预防中心估计,阿片危机每年给美国造成近800亿美元的损失[29]。2018年,美国各州的司法部门开启了新的一轮的针对造成阿片危机的各大公司的诉讼,其中普渡制药和赛克勒家族再次成为众矢之的。

截至2019年1月,美国36个州先后分别将普渡制药告上法庭[1,12,30]。同时,普渡制药还面临着成千上万的来自个人的诉讼——这些都是因为奥施康定而失去了至亲与至爱的普通人。此外,由纽约州牵头,起诉普渡制药的36个州里的5个州决定另外单独对赛克勒家族的八人提起诉讼。

许多服务过普渡制药的公司也因此一并被调查、起诉,其中最著名的是麦肯锡咨询公司。该公司为普渡公司提供了多年的咨询服务,并就 “如何显著提升奥施康定的销量” 提出了许多非常恶劣的建议 [31]。其中一条建议是:如果奥施康定的某个经销商辖区内出现一位上瘾患者,那么付给该经销商14810美元(94700元人民币)的回扣,以奖励该经销商为提升奥施康定销量做出的贡献。

该建议后未被采用。为了避免公开审判,麦肯锡公司最终选择与各州检察长庭外和解,并支付了5.73亿美元的赔偿款 [32]。随后,麦肯锡发布了一则道歉声明,而公司全球管理合伙人施南德被全体麦肯锡合伙人投票撤职[33]。

普渡制药与赛克勒家族早就预料到这一天。在2007年司法部调查结束后,赛克勒家族就开始未雨绸缪地将资产从普渡制药中移出,转移到家族在海外设立的信托账户上[1]。2015年瑞士的汇丰银行文件泄漏事件含有赛克勒家族的部分账户信息,其中就包括一笔十亿美元的转账 [34]。从2007年开始,赛克勒家族成员在普渡制药的董事会上投票通过决议,每年普渡制药为赛克勒家族支付平均7亿美元的奖金[1]。

所以,到2019年第二轮起诉时,普渡制药几乎已经是一个空壳公司。

图6 普渡制药第二代领导人理查德与凯西,以及第三代领导人大卫 | 图源:ft.com, vanityfair.com, cnbc.com

此时,赛克勒家族的最新的一代成员大卫·赛克勒(理查德·赛克勒的儿子)代表家族负责处理各州对普渡制药和赛克勒家族的诉讼。他表示,由于诉讼数量众多,普渡制药必然无法对数目众多的原告逐一赔偿。

因此,大卫的诉讼团队提议:将所有诉讼合并,普渡制药支付全部原告一笔金额在100亿-120亿之间的赔偿款[35]。赛克勒家族将放弃对普渡制药的控制权,并且将普渡制药改制成一家慈善信托组织,用以帮助阿片成瘾患者群体,同时,该提议要求所有原告撤销对于赛克勒家族成员的所有诉讼,并承诺永远不追诉家族成员。大卫坚称赛克勒家族没有做任何错事。如果各位原告不接受该提案,普渡制药将直接申请破产。

根据美国的法律,一旦公司提出破产申请,所有针对该公司的追债行为,包括司法或行政诉讼、执行判决或上诉将自动终止(automatic stay provision)。自动终止令会维持到公司完成破产重组以后才解除。这就意味着,如果原告们不接受大卫的提案,那么他们将会什么都得不到——到时候连打官司的律师费也有可能要自掏腰包。但是,原告们即使选择接受大卫的提案,也要面临诸多严肃问题。

1、提案中提到的100亿美元的赔偿款中的40亿左右将来自普渡制药未来的药品销售。可是,普渡制药在售的药物主要是包括奥施康定在内的阿片类药物。各州政府真的愿意通过继续贩卖奥施康定,来赔偿被奥施康定毁掉的家庭吗?

2、赔偿款的另一部分来源(40亿美元左右)是普渡制药将要开发的戒毒产品。这部分将作为等价资产的形式(而不是现金)支付给原告。

3、赛克勒家族将为普渡制药的海外分支——萌蒂制药公司——寻求买家,用以支付余下的30-40亿赔款。

 

不难看出,在这个提案里,赛克勒家族不会从自己的腰包里掏一分钱。

 

5、伪善的慈善家

1950年,随着亚瑟的广告公司生意蒸蒸日上,他发掘了两项新爱好:慈善捐款与收藏中国古代艺术品。只用了十几年的功夫,他便成为了中国境外拥有最多中国古代艺术品的私人收藏家。

他的藏品包括许多绝世珍品——比如楚帛书、北齐彩绘大理石连背光释迦牟尼佛立像、商代青铜卣等[1]。他买艺术品的速度远远快于家人开箱的速度,以至于许多艺术品一直封存在箱子里,没有被打开过。亚瑟的收藏(以及他的财富)让他在当时纽约的收藏家圈子里出了名。没过多久,纽约大都会博物馆便开始找亚瑟募捐。在纽约,成为大都会博物馆的捐赠者是身份的象征。从那时起,亚瑟开始高调塑造自己慈善家的身份。作为一名纽约市的新贵,亚瑟有一套自己独特的捐赠风格:他要求自己的家族名 “赛克勒” 必须出现在最显眼的地方,并且在捐赠条款中注明名字不可更改[1]。

而且,亚瑟喜欢分期付款,有时付款期限甚至达到20年——这一点常常让受赠者感到为难,因为有时候受捐项目涉及到建筑施工,需要及时缴纳工程款项,等不了太长的回款周期。不仅如此,亚瑟还常常将弟弟莫蒂默和雷蒙德的名字(以及父母艾萨克与苏菲的名字)也加入到捐赠者名字中,尽管很多时候莫蒂默和雷蒙德对此并不知情。亚瑟这么做是为了让许多接受捐赠的机构产生一个美好的幻觉:赛克勒家族是一个声名显赫的贵族家族。机构并不知道,亚瑟的父母曾经付不起三个孩子的学费,要在杂货店收银台打工谋生。亚瑟最著名的捐赠项目,大概要数纽约大都会博物馆的镇馆之宝丹铎神庙以及附属的赛克勒厅[36]。亚瑟以兄弟三人的名义为该项目捐款350万美元(占项目总成本的44%)。

当时,亚瑟选择分20年支付捐赠款,导致博物馆一度无法完成修建展厅的工期而不得不另外向公众进行二次募捐。除纽约大都会博物馆以外,亚瑟的捐赠项目囊括世界各地的大学和博物馆:以色列特拉维夫大学的赛克勒医学院、美国纽约大学的赛克勒生物医学研究院、美国塔夫茨大学的赛克勒生物医学研究生院,以及我国北京大学的赛克勒考古与艺术博物馆。在亚瑟之后,赛克勒家族的其他成员选择继续将他的捐赠事业发扬光大。莫蒂默和雷蒙德都因对英国大英博物馆、牛津大学等机构的巨额捐赠而被英女王授予高级爵士的称号。但如此高调的捐赠行为与他们在生意上的低调行为方式形成了深深的反差。

从一开始,亚瑟就对自己在包括McAdams医疗广告公司以及其他公司担任的职位讳莫如深,以至于一直以来没有多少人知道他以一己之力创造了医药广告与医药代表行业,创造了土霉素、安定、利眠宁的销售奇迹。莫蒂默与雷蒙德以及他们的后代严格遵循了哥哥亚瑟的行事风格。在掌管普渡制药公司的几十年里,赛克勒家族一直尽力隐藏着自己的身份,在明面上努力切割与普渡制药的关系。所以,在2017年以前,赛克勒家族极少会被人与普渡制药联系起来,更不会与 “瘾君子”、“毒品” 这样的字眼同时出现。那时,“赛克勒” 这个姓氏代表着高雅艺术鉴赏家、中国古代文化爱好者、慷慨的慈善贵族等身份,如同当年兄弟三人的父亲所希冀的。亚瑟是1986年向北大出资捐赠赛克勒考古与艺术博物馆的[37]。捐赠后不到一年,亚瑟便离世了。

1993年,莫蒂默和雷蒙德看中了中国庞大的市场,决定在中国建立普渡制药(在美国以外被称为萌蒂制药)的中国分公司,命名为北京萌蒂制药,销售阿片类止痛药[38]。由于亚瑟先前在北大的友好捐赠,中国当时的卫生部长陈敏章在人民大会堂为北京萌蒂制药举行了隆重的成立仪式。萌蒂公司在世界各地推销美施康定、奥施康定时采用了普渡制药同样的策略。北京萌蒂也不例外。但由于中国文化中素来提倡 “隐忍” 的传统,临终关怀较为薄弱,而中国患者对于中医中药的偏好,再加上我国对于麻醉药品与精神药品管制相当严格,所以一直以来中国医生在使用止痛药时非常谨慎,阿片类止痛药销量多年来相对平稳。天津肿瘤医院疼痛科主任王昆曾表示:中国癌痛治疗普遍不足,大约70%的癌痛患者的疼痛未得到有效控制[39]。

不过,近年来,我国癌症发病率持续多年增长,我国的止痛药用量也因此增长迅速(2016年增速达到20%),2019年, 我国公立医疗机构的止痛药市场规模近200亿[40,41]。其中,盐酸羟考酮缓释片位列销售额第五,而奥施康定占据此类药品的99%以上[42]。2021年5月5日,赛克勒家族为了筹集前文中所提到的100亿美元赔偿方案中的部分款项,宣布将以10亿美元出售中国萌蒂制药的业务[43]。2021年6月8日,博裕资本及中国国药入围竞购萌蒂制药第二轮名单 [43]。

看到如今美国阿片危机的悲惨状况,我们应该感激萌蒂制药的营销在中国的 “失败”。如果当年萌蒂制药成功在中国复制普渡制药在美国的奥施康定销售奇迹,后果将不堪想象。2017年,《纽约客》调查记者 Patrick Radden Keefe 发表了一篇关于赛克勒家族与普渡制药的报道,第一次详细地将二者联系起来 [4]。

自那以后,许多艺术家、被奥施康定毁掉人生的人及其家人,甚至是普通人,开始不断在世界各地挂有赛克勒家族名字的博物馆进行抗议。塔夫茨大学赛克勒生物医学研究生院的学生组织起来,向校方抗议学院的名字。

这些学生不愿意在挂着赛克勒家族名字的学校学习如何成为一名医生。尽管当年亚瑟的捐赠条款中要求学校不能改名,塔夫茨大学最后还是决定将学校里全部关于 “赛克勒” 名字除去,成为了第一所勇敢地撕毁合约的受捐者[44]。目前还有很多机构不打算移除赛克勒家族的名字,但绝大部分都表示未来不会再接受赛克勒家族的捐赠。

 

图7 赛克勒家族的名字曾遍布世界各地文化艺术场所与科研院所 | 图源:artnet.com, icity.ly, statnew.com

 

赛克勒家族很有可能从所有的官司中全身而退,不过 “赛克勒” 家族的好名声不再。根据2020年福布斯杂志,赛克勒家族仍是美国最富有的家族之一,总资产保守估计超过100亿美元[45]。与此同时,从1999到2019年,美国因药物滥用而死的总人数超过84万人,而且至今没有丝毫下降的趋势 。[28]

美国疾病控制与预防中心的研究显示,药物滥用而导致的青壮年死亡造成美国一代年轻人的消失——从2014年起,美国人的平均寿命连续多年下降,成为少数几个平均寿命减少的发达国家[46]。

2020年的新冠疫情更是让许多正在跟药物成瘾作斗争的美国年轻人生活状况恶化:漫长的社交隔离与激增的失业率导致许多人无法独自熬过困难时期,毒瘾复发 [47]。2020年上半年,美国因药物滥用导致死亡的人数比2019年同期激增27%[48]。

 

尾  声

很久以前,艾萨克·赛克勒曾经告诉儿子们,如果一个人失去了财富,他总是可以想办法再挣回来;但如果他败坏了家族的名声,那么他就真的失去了一切。然而他却没有预料到,从土霉素,安定、利眠宁,到美施康定,再到奥施康定,他的孩子们漫不经心地毁掉了许多人的生命,然后退缩到金钱堆里,安稳而麻木不仁地活着,看着所有人收拾着他们留下来的烂摊子。

 



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