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拜登复阳背后:新冠口服药“做错”了什么?

感染了新冠的普通人或许本就不应该服用Paxlovid | 图源:istockphoto,Rafmaster

 

导  读

与国内的 “核酸复阳” 一般不具传染性不同,国外最近频频出现的 “抗原检测复阳” 案例,意味着其还有传染性。这些人都是在服用了新冠抗病毒药物、停药后出现的情况。仔细分析这些案例与以往相关研究可以得出这样一个结论:Paxlovid不该是用来提前获得检测阴性或缓解症状的药物,新冠高危人群或许才最适用该药,并能从中获得最大收益。

 

撰文 | 周叶斌

责编 | 钱炜

 

最近拜登、福奇在感染新冠后都使用了辉瑞新冠口服药Paxlovid,但在症状改善、检测阴性后又都遭遇了复阳。著名病毒学家、艾滋病 “鸡尾酒疗法” 之父何大一此前也遇到了同样的复阳,并将其作为研究课题写了一篇论文。

实际上,与Paxlovid使用相关的新冠复阳案例是最近欧美的一个热点话题,不少普通人也一样遇到了复阳,这一情况已经促使美国国立卫生研究院开始做相关研究。不过,这些复阳与国内一直常说的感染者复阳并不是一回事。那么各种复阳到底是怎么回事呢?
 

康复者的核酸复阳

新冠复阳在国内已经引发争议很久了,这些复阳是指感染者康复后核酸检测还出现阳性。

核酸检测是确诊新冠的金标准,但在中国,核酸检测也被扩展用于确认感染者康复,而复阳就是在此应用中出现的问题。我国的新冠诊疗方案历经多次改版,至今在感染者解除隔离这一步上仍要求核酸阴性。而且,为防止检测假阴性导致 “错放”,要求必须是连续多次核酸阴性。在这种反复检测中,就出现了一些个案在检测阴性后又变为阳性,让周围的人产生了 复阳的恐惧,而对于被检测者则是长时间隔离无法回归正常生活。

实际上,这种复阳大多都不是感染者体内的病毒突然复活,而是核酸检测结果与感染状态不对等导致。新冠核酸检测是通过检测病毒特异的基因组片段来判断人体内是否存在病毒。即便是失去感染活性的病毒 “尸体”,也完全可能有相应的基因组片段未出现破损,因此仍有可能在核酸检测时呈阳性。

核酸检测还特别灵敏,检测过程会通过PCR技术扩展病毒基因组片段。由于有这个扩增步骤,即使是非常少量的病毒基因组拷贝也有可能被检测出来。这便带来一个问题,即使康复者体内没有活的病毒,可只要有少量病毒 “尸体”,核酸检测仍然可以是阳性。
核酸检测与感染状态就如下图所示 [1]:
图1 不同检测于感染者转染性以及病毒基因组、特异性抗体的时间关联

 

对感染者来说,新冠病毒在体内有一个开始复制、载毒量不断增加到复制终止、病毒被免疫系统清除的过程。这一过程中只要还有病毒基因组(Viral RNA)存在,核酸检测就可能出现阳性。但是,具备传染性的时间只是其感染早期的一段时间内,只有那时体内才能分离出活病毒。某个康复者体内或许只有少量病毒 “尸体”,却极有可能在核酸检测的检测下限 “徘徊”,时而阳性,时而阴性,成为一个复阳病例。

这类核酸复阳出现的频率,往往取决于核酸检测的阴性Ct值标准及康复后检测的频繁程度。Ct值是核酸检测中PCR的复制循环次数,载毒量越低,复制次数越多才能到检测下限,Ct值会越高。在最新的第九版《新冠诊疗》方案中,康复者的核酸阴性Ct值标准下调至35,连续两次检测阴性即可解除隔离,加之康复者一段时间内不再参与核酸检测,这些都让核酸复阳的可能性大幅降低。
 

国外的抗原复阳

与国内的复阳案例相比,在国外引起很大关注的复阳——包括拜登、福奇博士与何大一博士的复阳,都不是核酸检测复阳,而是抗原检测复阳。

欧美国家考虑到核酸检测在康复后很长一段时间可能都为阳性,是不建议感染者在解除隔离时做核酸检测的,而是建议做抗原检测 [2]。抗原检测是用新冠特异性抗体检测病毒上的蛋白质,一般来说只有在载毒量较高、具有传染性的时期才会检测出阳性。所以,不同于核酸复阳,抗原检测复阳可能会对周围的人带来传染风险。拜登等人遇到的抗原复阳也都有一个共性:使用了辉瑞公司的口服抗新冠病毒药Paxlovid(奈玛特韦/利托那韦nirmatrelvir /ritonavir,Paxlovid为其商品名)。

Paxlovid是新冠病毒的3C样蛋白水解酶抑制剂,可以抑制新冠病毒的复制。在代号为EPIC-HR的三期临床试验里,研究人员发现在未接种疫苗的高危人群里,感染新冠出现症状五天内使用Paxlovid,完成5天用药疗程降低感染者住院或死亡的风险达88.9% [3]。正是由于有如此好的有效性,加上作为口服药使用便捷,Paxlovid现在被很多国家以及世界卫生组织推荐为新冠非重症患者的一线治疗药物 [4]。

Paxlovid起作用的机理是抑制新冠病毒复制,在临床试验中也显示用药后患者体内载毒量比安慰剂组下降更快 [3]:

图2 临床试验中奈玛特韦/利托那韦组的载毒量下降更快


不难想象,在现实中很多人开始使用Paxlovid后,由于病毒复制在服药期间一直处于抑制状态,体内的载毒量比较低,抗原检测会很快转阴。以何大一博士为例,根据他上传的预印版论文,他在确诊后第二天开始服用该药,服药四天后抗原检测就转阴,症状也消失了,之后五天时间里,每天的抗原检测以及两次核酸检测均为阴性 [5]。

这样的情况对很多人来说,感觉自然是完全康复,可以将新冠感染抛掷脑后了。但令何大一博士意外的是,在连续5天抗原阴性后,他的抗原又变成阳性了,同时还伴随着感染症状再度出现。

何大一博士的复阳经历虽然尚不能说是Paxlovid使用者的普遍经历,但却也绝非罕见。实际上早在4月时,随着Paxlovid供应量大幅增加,美国很多感染者都开始用药后这类停药后复阳的案例就不断出现,连欧美主流媒体都开始关注 [6]。

而拜登7月21日检测阳性确诊新冠感染后开始服用Paxlovid,在完成5天疗程后检测阴性,解除了隔离。可是在7月27-29日连续三天检测阴性后,7月30日却复阳了,这一经历与何大一博士是相似的。
 

Paxlovid的复阳意味着什么?

关注Paxlovid使用后的复阳绝非仅是为了猎奇,而是为了监测并分析这个目前最有效的新冠抗病毒口服药在进入实践后遇到的问题,从而进一步加深对其作用的认知。首先,这些复阳可以排除二次感染。理论上来说,在感染后的短时间内,人体对病毒的免疫反应处于高峰,不太可能出现二次感染。何大一博士也通过对自己感染以及复阳后的病毒样本做了基因组测序,发现都是同一个病毒株,这也证实了确实原来感染的病毒未完全清除后再度复制增殖导致的复阳 [5]。

其次,这种抗原复阳已经证实有传染风险,不同于康复者的核酸复阳。比如何大一博士的论文里就提及了自己与家人在复阳后发生了密接者被感染的情况。这种复阳后的传播病例已有多起报道,美国疾病控制中心(CDC)也于5月发表了相应建议,指出服用Paxlovid后复阳的人应重新进入隔离 [7]。

像拜登在复阳后就会按CDC的推荐重新进入5天隔离。一个比较有争议的问题是,复阳后是否需要再度使用Paxlovid?在复阳问题最早被媒体报道时,辉瑞公司CEO在接受采访时对此说,只要再吃一个疗程就好了。但这一提议被FDA与CDC迅速否决,因为在临床试验中,5天的Paxlovid疗程已经大幅降低了服药者的重症死亡风险,再吃一个疗程没有明确的证据表明会有收益。

不过,福奇博士在遇到复阳后却又使用了一个疗程的Paxlovid [8]。这可能与他向医生反应复阳后仍有明显症状且是81岁的高龄有关。这只能说是医生对福奇个人的医学判断,并不是现在的临床用药共识或标准推荐。值得注意的是,复阳后再吃一个疗程且不说实际收益不明,对很多患者来说也不一定容易。Paxlovid包含两个成分——奈玛特韦与利托那韦,其中,利托那韦是一个抑制CYP3A4酶活性的老药。奈玛特韦的作用是抑制新冠病毒复制,但很容易被人体里的CYP3A4代谢,加入利托那韦后,能帮助维持奈玛特韦的血药浓度,使其在可抑制病毒的必要水平。但CYP3A4与很多药物的代谢都有关,这意味着奈玛特韦/利托那韦与很多药物有潜在的药物-药物相互作用的风险。

比如,拜登开始服用Paxlovid后,平时吃的一个抗血栓药与一个降胆固醇药就暂停了 [9]。如果没有明确的收益就盲目开启第二个疗程,不断打断一些常用药的使用,对用药者来说未必是好事。

从科学角度看,Paxlovid的疗程是5天,用在感染早期来抑制新冠病毒的复制,使得患者体内病毒复制受限,给人体免疫系统充分的时间来应对、清除病毒。可当5天疗程一过,如果体内还有活病毒,这些活病毒重启复制,造成载毒量反弹甚至症状反复是完全可能的,这与Paxlovid的药物机理及有效性并不矛盾。

甚至在Paxlovid的临床试验里也观察到类似载毒量反弹 [10]:

图3 临床试验中部分受试者出现载毒量反弹

 

上图是FDA审核Paxlovid紧急使用授权时受试者载毒量变化的分析,可以看到一些受试者载毒量在10-14天时反弹,但这不影响药物的效果。临床试验中服药者住院风险仍大幅下降,因为前期的载毒量压制给人体免疫系统赢得了足够的反应时间。

但是,与药效不冲突不代表我们不用关注Paxlovid停药后载毒量反弹、患者复阳的问题。耐药性是任何一个抗病毒药都需要关注的,Paxlovid临床试验里在载毒量反弹的案例里也有相关研究。比如FDA分析里用药组出现的与该药靶点相关的突变 [10]:

附表:奈玛特韦/利托那韦临床试验中出现的靶点相关突变


表格里的靶点相关突变除了Q189K外,均离奈玛特韦与病毒结合的位置较远,而Q189K在用药组与安慰剂组都有出现,这样看来,这些突变似乎都与耐药性无关。不过临床试验里的用药人数与上市后使用的人数相差甚远,所以耐药的检测在上市后还要继续。如今包括NIH、FDA也都在研究那些停药后载毒量反弹、症状反复的报告,也提出开展延长疗程等临床试验 [11]。
 

复阳对新冠口服药的未来意味着什么?

Paxlovid停药后检测复阳、症状反复的情况之所以在欧美引起争议,一个表面原因是这一现象的频率似乎已经超过了临床试验里观察到的情况,让人意外。临床试验里Paxlovid用药组出现载毒量反弹的受试者比例在1-2%,与安慰剂组类似,但在现实中,不少医生反映病人复阳的比例远高于此 [12]。虽然复阳的实际发生率还需要更详细的研究才能确认,可这仍给突然又要进入隔离的患者带来诸多不变,而且也引发一个需要更仔细思考的问题:Paxlovid这类新冠口服药到底该怎么用?

Paxlovid之所以被称为新冠特效药,是因为在临床试验中它使高危人群的住院/死亡风险下降近90%。但要注意,这是在非常明确的高危人群中取得的效果,受试者不仅没有打过疫苗,还有至少一个高危因子使其重症风险增加。对于这样的高危人群,治疗目的也很明确:防止他们转为重症。

随着产量的增加,这个药的使用越来越广泛。比如,很多接种过疫苗的人本身重症风险已经非常低了,再使用Paxlovid,其实是希望感染症状能更快地缓解或载毒量更快下降早一点结束隔离。停药后复阳与症状反复的案例,显然给这种 “希望” 泼了盆冷水。

实际上最近一系列临床试验也都在指出非高危人群中使用Paxlovid的收益可能极为有限。

除了高危人群的临床试验,辉瑞还进行了一个代号为EPIC-SR的临床试验,该试验招募没有接种过疫苗的低危人群或接种过疫苗的高危人群,研究Paxlovid在这一重症风险不高的人群中是否缓解了症状,主要试验终点为用药后连续四天出现症状缓解的比例。但在2021年12月,辉瑞的中期分析发现在症状缓解上,Paxlovid并无显著作用 [13]。2022年6月14日,辉瑞干脆宣布停止EPIC-SR试验 [14]。因为除了关于症状缓解的主要终点未能达到,在次要终点降低住院死亡风险上,药物组576人有5人住院,安慰剂组569人10人住院,风险下降虽然有51%,但未能达到统计学上的显著性。

这一结果反映了在非高危人群中使用Paxlovid很难获得良好收益。这一人群本身住院风险不高,留给该药进一步降低风险的空间自然也非常小。

在EPIC-SR中止前,用Paxlovid做预防的临床试验EPIC-PEP也已经失败。该试验招募了近三千人,标准是近期家人确诊新冠阳性、但本人抗原检测阴性且无症状。比较服用Paxlovid5天或10天的人与安慰剂组,感染风险是否下降。结果用药5天与10天,相对安慰剂组,试验组的感染风险分别下降了32%与37%,没达到统计学上的显著水平,不能排除只是偶然出现了这类差异分布 [15]。

EPIC-SR、EPIC-PEP的失败,再加上实践中停药后复阳症状反复的记录,越来越多的证据表明,Paxlovid这类新冠抗病毒药的关键作用是降低高危人群的重症风险,而缓解症状或者加速核酸转阴未必是合理的目标。

在Paxlovid进入中国后,国内也有研究人员研究用药后核酸转阴的时间是否缩短、在医务人员中用于预防是否有效等。国内一些新冠抗病毒药的试验终点也往往选择核酸转阴或症状缓解,比如最近VV-116与奈玛特韦/利托那韦的头对头试验与第一个获批的国产新冠口服药阿兹夫定均是如此。结合奈玛特韦/利托那韦这一系列的临床试验结果以及国外实践里遇到的问题,我们需要重新思考国内新冠抗病毒药的研发是否找对了治疗目标与试验终点。

 

《知识分子》专栏作者 周叶斌

阿拉巴马大学伯明翰分校博士,现就职于药企从事新药研发工作,业余写写科普,微信公众号:一个生物狗的科普小园。

 

参考文献:

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp2117115

2.https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/your-health/quarantine-isolation.html

3.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2118542

4.https://doi.org/10.1136/bmj.m3379

5.https://www.researchsquare.com/article/rs-1588371/v3

6.https://www.bloomberg.com/news/newsletters/2022-04-30/coronavirus-daily-urgent-data-sought-on-pfizer-s-paxlovid-for-covid

7.https://emergency.cdc.gov/han/2022/pdf/CDC_HAN_467.pdf

8.https://www.webmd.com/lung/news/20220630/fauci-paxlovid-rebound-worse-symptoms

9.https://www.whitehouse.gov/wp-content/uploads/2022/07/Letter-7.22.pdf

10.https://www.fda.gov/media/155194/download

11.https://www.biospace.com/article/pfizer-nih-in-talks-to-begin-study-of-longer-paxlovid-dosing-regimen/

12.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2793357

13.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results

14.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-reports-additional-data-paxlovidtm-supporting

15.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-shares-top-line-results-phase-23-epic-pep-study

 



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