用了8年的时间才找到自己的研究方向

知识分子：首先恭喜您获得今年的沃尔夫奖，您是因为在RNA表观遗传学领域的开拓性工作而获奖的，在学术生涯的头十几年里，您其实是一位化学家，您是怎么完成这个转向的？

何川：这是一个特别长的故事。

我本来是想学物理的，是因为高考的分不够，在中科大学应用化学。到了麻省理工做无机化学，因为我的博士生导师Stephen J. Lippard教授是这个领域的大师。

但我觉得无机化学这个领域对我不是很合适，所以找博后职位的时候，去了生物化学领域。现在这么做的人多了，但在我毕业时（上个世纪末），跨领域的人还挺少的，当时我们实验室出来的人基本上都是在同一个领域做博后，再做教授。那时候，能要我这种（化学领域）的学生来做生物化学方向的就那么几个地方，所以我就去了哈佛。

我在哈佛做了20个月的博后，我的博士导师让我去找工作，我稀里糊涂找了一圈，最后芝加哥大学雇佣了我。

其实现在想想，我应该多做一两年博后。我起步的时候我在生物上并没有准备好，并不知道自己要什么方向，生物化学、结构生物学、DNA修复、微生物学都试过 ，当时就比较迷茫，一直没有找到（我觉得）会有重大影响又适合自己的方向，所以，跟我的那些同事、同龄人相比，我拿到Tenure(终身教职)其实挺慢的，那时候我36岁了。

拿到终身教职之后，我决定找一个真正有影响力的领域，全力去做些东西出来。于是在2008年，我把原来做合成的实验室全关了，十几万美元的仪器都送给别人了，我为什么要送掉呢，因为我觉得这些放在那里，我忍不住还要做，我这个人想法比较多，一旦有一些想法了，就忍不住要去试，现在仪器没了，就没法做了。

那个时候我到处跟人聊，我当时其实找了三个方向，但最后决定做RNA修饰，因为我觉得自己有化学背景，做这个领域更合适一些。

这个过程我用了整整八年，才在生物领域找到了自己真正想要解决的问题。

知识分子：现在RNA表观遗传学是一个热门的领域，但是你当时决定做的时候，RNA不被认为是一个传统的遗传学材料，前期是不是很不被看好？

何川：对。人体中，细胞和组织的多样性和复杂性是由基因表达来调控的，在过去的几十年里，普遍认为DNA和组蛋白上的化学修饰可以调控细胞的基因表达。但我们认为，RNA上有各种各样的化学修饰，也应该可以调控基因表达。

这个方向是我和芝加哥大学的分子生物学家潘涛一起讨论出来的，我和潘涛是在一个乳腺癌研讨会上“重新”认识的，觉得还挺气味相投的，我们就决定以后每隔一星期在一起吃一顿午饭，看看能联合起来做点别人没做过的事。

不过这在当时还只是一个假说，也没什么人认可，除非我们能在RNA上做出可逆的修饰。

头两年一直没什么突破。直到2010年冬天，我的博士后贾桂方，她现在是北大的副教授，研究FTO——一个和肥胖症和糖尿病相关的基因——的时候，在做活性检测时，发现了它对碱基修饰的腺苷类似物m6A起很强的去甲基化作用。

我还记得当时做出这个发现的时候，我们三个，贾桂方、我那时候的博士研究生付晔和我都震惊了。有一天，我们系主任跟我聊天说：科研进展怎么样了？我说，我们有个结果可能能把天都给捅漏了。

m6A是真核细胞mRNA上最常见的修饰，在七十年代大家就知道了，非常重要，但谁也不知道它是干啥的。我们现在发现了这么重要的一个酶，其中的一个功能是把mRNA的甲基化给去掉，表明我们第一次发现了RNA修饰是可逆的，找到了第一个RNA去甲基化酶——这也意味着可能存在一种全新的调控基因表达的方式。

这个工作2011年发表在《自然-生物化学》杂志上，被认为是这个领域的拓荒之作。

知识分子：上个世纪七、八十年代，科学界也有人注意到了RNA甲基化的重要性，但最后为什么最后是你一个“外行”做出来了？

何川：我个人觉得除了像爱因斯坦这样的天才以外，绝大多数开创性的科学发现都是有时代的背景，整个科学的认知和技术的发展到了一定的阶段，一些人才能够敏锐地发现一些新的机会。

比如，RNA修饰领域，我们进入的时候，这个领域已经沉寂了二三十年。上个世纪七十年代，大家发现mRNA上有各种各样的修饰，但是M6A是最多的，那个时候大家就知道它很重要，不过当时缺乏合适的研究工具，像分子克隆技术等等并没有，质谱测序都没有。

于是大家就卡住了，一卡就二三十年，大家几乎就把这事儿给忘了。然后到了2008年前后，各种各样的技术涌现出来，还是没有人去关注RNA修饰，而我们正好在做相关的工作，觉得有些意思，就往这个方向开始走。

之前是DNA的表观遗传被研究得比较多，我当时觉得两个都可以做，但RNA上可能有一些更新的东西。因为我之前在DNA损伤修复上有一些挺不错的积累，做DNA的工作对我做RNA帮助巨大，在做DNA时可以做质谱来量化修饰程度。同时我们在单链核酸上发现了一点苗头，我总觉得在RNA上也应该有同样的通路，可能是一种直觉吧。

而且我学化学出身，对分子层面的理解是有优势的，所以在生物领域里面研究化学修饰，我们当时还是有一些优势的。

2008年的时候，我们实验室的贾桂芳老师和我在FEBS Letter 发表了一篇文章，在体外实验中证明了FTO能氧化单链RNA上的甲基化修饰。

虽然这只是一个体外的工作，也没太多人注意，和2011年体内的研究不可同日而语，但这篇文章其实是我们整个工作的起点。

到2010年的时候，《自然-生物化学》杂志创刊五周年，他们邀请一些相对还年轻的科学工作者写对未来研究方向的展望，我写了一篇评论文章，算是公开第一次提出了RNA表观遗传学的概念。

我觉得是各种机遇碰在一起，科学发展到了这个地步，技术也到了这个地步，然后正好有这么一个人闲得没事儿——我当时正在转型，到处找新鲜东西做，然后，我的学生也比较相信我这个导师，就把它给做出来了。

知识分子：有想过在36岁才开始转行的的风险吗？而且还是在一个未知的领域，国内36岁正好是要评杰青的关键时期,很难有人去这样冒险。

何川：我觉得在美国还好，我当时拿到终身教职了，也赶不走我。当然，我也不能叫All In, 其他领域也没有停，当时其他方向的研究也在做，但大概从11年我们拿到了一个重要结果之后，其他方向就做得慢了。可能大家都是做成之后，会把之前的努力说得很高大上。如果一上来就想做什么惊天动地的事，活着也蛮累的。对我来说，过程可能是最重要的，重在体验，对我来讲做科学也是一种体验。所以哪怕在08年之前不断寻找方向的时候，都是挺开心的。

我在过去的10年里，其实也不是只做RNA的表观遗传学，也做一些其他的东西。都在探索，会有一些陆续出现的新东西，有大有小，所以，我觉得，我可能还是一个有好奇心的科研工作者，自己感兴趣，觉得这东西有意思去做试试。

我之前在DNA修饰上做了很多工作，不同的DNA修饰的测序方法，我们实验室可能是算做的最好的之一，不过这是做工具，我总是开玩笑说在DNA上我就给大家打工的，基础原创性的工作也不是我们做的。

当然，后来，我找到一个RNA的表观遗传学这样基础和前沿的领域，前人又没做什么工作，而且后来这个领域越做越大，我自己就沉下心来做了。

知识分子：作为一个新的研究领域的开拓者，有没有觉得特别难，会碰到很多问题吗？论文在最开始的时候会被拒吗？研究经费会被砍吗？

何川：经费还好。2005年、2006年，我拿过一个100万美元的一个奖金，一年给20万，给5年，可以养三个人，随便做自己感兴趣的研究，那个钱对我还挺重要的。到了2008年，我和潘涛一起拿了一个NIH一笔80万美元的经费，一年20万，给4年。

虽然都不是大钱，但有了这些基金的支持，基本上，虽然手头有点紧，但还是可以做些事情的。应该说我从2005到2012年，都会有一些钱可以做各种各样的探索，还是很幸运的。

而且我在的芝加哥大学，环境比较宽松，压力也没那么大，芝加哥大学本身是一个非常学者型的地方，它能容忍你，给你时间能静下来，想一些问题，所以我可以比较自由的去做自己想做的事。

知识分子：您当时对RNA的修饰是可逆的发现，颠覆了过去大家的认知，科学界对此的接受度是怎么样的呢？

何川：自从现了第一个去甲基化的酶之后，RNA表观遗传就成长为一个全新的领域。大概是14年15年之后，这个领域开始爆炸了。可以去看Google scholar 的文章和引用情况。这个关注度也说明了大家的接受程度。

这期间有两个关键工作，在2014年、2015年的时候，我以前学生王潇（音）跟赵博轩（音）的关于RNA甲基化识别蛋白的工作，建立了一个体系，可以往下做各种机理。

还有2015年以色列的几个研究组合作做的研究，发表在《科学》上，让大家意识到了m6A几乎对所有的干细胞（stem cell）的分化，组织的发育都至关重要，然后这个领域一下子就爆起来了。

你想想，差不多人身上所有200多个不同种类的细胞分化或组织的发育，m6A都非常重要，没有这个东西，干细胞就分化不了，组织就长不大，大家肯定要去搞清楚原因呀。

知识分子：回顾您的研究生涯，用了8年找到自己真正想做什么，又在一个全新的领域内拓荒，您觉得哪个阶段对您来说是最难？

何川：2016年到2019年。

知识分子：这很让人意外，这时候您已经做出非常重要的原创性工作了，我以为前期会更艰难一些。

何川：因为我那时候虽然把RNA的表观遗传学这个方向做起来了，但是自己对整个RNA这个大领域的理解还相对比较浅，不少人对你有疑虑，还有一些负面的评价，在论文审查（paper review）上也会有很多的阻力。毕竟我是进到了一个新的领域，以前又没有任何的积累和人脉，所以就会有一些公开的质疑，还是有一些很明显的阻力的，当时压力很大。

如果我留在无机化学的领域，可能不会出现这样的问题，MIT的无机化学常年在美国排名第一，我导师的100多个学生和博后在各个大学做教授， 要容易很多。

知识分子：您是怎么度过这个阶段的？

何川：认真做好研究，这是最关键的，拿出一个个扎实的研究出来，绝大多数人还是看你的工作的。

知识分子：您度过了那个阶段了吗？尤其是拿了沃尔夫奖之后，还会有此前的质疑吗？

何川：现在大体上没有了。尤其是过去三年多，基本上重要的学术会议都会邀请我去做演讲，大家开始认可了这个新的方向。虽然有过一些迷茫，但最近三年还是很顺利的，我对我们的研究很有信心。是做出的研究成果带来的变化，可能不是奖项带来的变化， 奖项是巨大的鼓励。 我要感谢评委会的科学家对我们工作的认可。

知识分子：回过头来看，您做科学的初心是什么？

何川：好奇心，我只是想做一些新的东西，因为前面说了，DNA领域我是做工具的，主要是给别人打工的，而RNA领域是全新的，不过我也没有预料到后面会有这么一长串的新发现和发展。

知识分子：您是2010年在Nature撰文提出RNA表观遗传学概念的，可以说还是一个比较新的领域，目前这个领域在实际应用上表现出了什么样的潜力吗？

何川：最开始的时候，这是一个非常基础的发现，并没有想到它有广泛临床应用的前景。现在的前景都是大家一点一点做出来的。

我们的动物模型显示，RNA修饰可以调控细胞的基因表达。这是一个普适的、基础的机制。然后很多人就感兴趣了，研究这个方向对疾病的影响，现在大家都有共识了，RNA的修饰对人类健康是很重要的，不少疾病，比如癌症，有一部分是因为RNA上可逆性的修饰紊乱了。

目前，在RNA修饰酶领域有不少有潜力的成药靶点，比较有希望的领域是癌症治疗。制药行业在好几年前就认为，针对 RNA 修饰的研究将为癌症提供一些新的治疗方案和思路，已经有商业公司在投入开发药物。

具体就M6A来讲，它可以调控干细胞的分化，在干细胞领域意义重大，无论是在骨髓移植，血液疾病治疗，甚至在软骨再生方面都表现出了巨大应用前景。

另外，在动物和植物的发育领域，研究进展还会更快一些。最近贾桂芳老师和跟我们合作的一项重要研究发现，把动物的去甲基化酶FTO转到植物里面去之后，根的发育非常发达，大概是野生型的2倍。无论是在温室，还是大田里，植物都大幅增产，其效果非常惊人。

知识分子：这个领域将来还会有16、17年那种爆炸性发展吗？

何川：我觉得还会。我们以前做的都是mRNA水平的调控，但现在到了染色质（Chromatine）水平了，就是颠覆性的变化了。现在只是一个开始，我觉得接下来5~10年，大家会看见很多非常有意义的工作，各类型的细胞发育、和人类疾病相关的研究，都会有爆发式的成果出来。我们自己有一些还没发表的工作，我认为在染色质层面是有开拓性的。

知识分子：是不是可以这么说，就是如果说前5~10年您的主要工作放在机制的这样的原理方面的发现和研究上，后面是不是会更多地倾向于去做一些转化，或者做一些临床方面的工作？

何川：我们实验室的长处还是在基础研究，目前我们知道的机理可能还不到未知的1/3，有很多基础性的东西还没有被发现。一旦后面的基础研究有了突破，应用方面的转化都是顺理成章的事情，至少在美国这边很多管线都是现成的，最难的还是基础研究方面的突破。我觉得有一个误区，转化医学转化科学这些非常重要。但是我觉得真正的改变一个产业，或者创造一个产业的是基础科学的重大突破，每当有基础科学的重大突破的时候，才会真正的导致生产力的飞跃。

知识分子：目前RNA修饰领域已经解决了什么问题，未来还有什么重要的问题需要去回答？

何川：现在我们基本上把RNA修饰的各个组成部分都搞清楚了，知道了它在生物学上的重要性，在mRNA上，对稳定性、mRNA到蛋白翻译有了相对深入的了解，对一些相关的疾病，我们也有了一个比较清醒的认识。

然后，基于这些认识，已经可以开始做一些转化医学方面的工作，像在干细胞领域，或者一些肿瘤相关靶点上进行探索，但具体到调控的特异性方面，具体到疾病与基因之间的联系，它到底是怎么调控的，在疾病中的发病机理等方面，还有很多工作需要做。

另外，对于染色质（Chromatine）的调控，究竟是怎么发挥作用的，其相关通路、与人类疾病之间的关系，这些研究还只是开始。

我们得客观地来看待这个领域（RNA修饰领域）的发现，这里有大湖大海，过去5-10年中，已经有了巨大的突破，发现了很多之前并不知道的新东西，但仍然有更多需要等着我们继续去发现的东西。

何川：如果对自己的研究有信心的话，就不会焦虑了。

知识分子：您之前提到芝加哥大学的氛围很宽松，是学校给了你不断试错的空间吗？

何川：不只是试错空间的问题，环境很重要，如果你旁边的人不停地发大文章，开公司，你就会心急，想做些马上就可以出效果的东西，这是人之常情。在芝加哥大学，大家都不这么急。可能因为我们在中西部，节奏慢一点，学校氛围就是宽松，大家都挺自由开心，可以做些“非主流”的东西。

还有一个因素也很重要，合作的时候，不能因为怕别人来做你的事儿，就留一手。我们学校，几乎所有的人都觉得合作是应该的，实验室里有什么东西都拿出来。我曾经讲过一个故事，我有一个研究是用斑马鱼来做，我的实验室不做斑马鱼，于是我的一个学生去找了一个做斑马鱼的实验室，大家一起合作，对方实验室的一个博后从头到尾帮我们做实验。到发文章的时候，那个实验室的PI说，他不该署名，因为都是他的博后做的。最后在我的劝说下，他留下做了个普通作者。当时我心里就想，要是其他地方，估计肯定会争通讯作者，因为实验都是在对方的实验室完成的。

所以我觉得，大家都不功利，只是觉得这事儿有趣，希望把事情做成，合作就比较容易一些。

知识分子：对于宽松的环境和竞争的环境，哪种环境更容易出成绩呢？

何川：我个人喜欢宽松的环境。竞争性的环境当然有它的优势，它做东西很快，相当于产出多嘛，基数大了，从概率上来看，出东西的几率也会大嘛，然后，整体的科研实力就会好很多。

宽松的环境，可能在产出方面，在名气上，都比不上竞争的环境，但对于那些长期的，有影响力的研究，还是宽容的环境更好一些。有包容度的环境更容易出比较颠覆性、开创性的结果。

虽然我很喜欢芝加哥，但我也不得不承认，这里跟东西海岸那些研究机构的整体实力比起来，在生命科学上确实还是有差距的。人家是一大堆人扑上来，做得非常快，风格不一样。

所以，一个国家也好或者一个地区也好，它的学术环境应该是多样化，有竞争的，也有宽容的，这样研究者能够找个自己适合的环境去工作。

知识分子：那么中国的科研人员目前抱怨的“越来越卷”的情况，您怎么看？

何川：可能是因为做科研的人多了，转化的速度快了，结果肯定是竞争更激烈，然后大家互相之间会更加提防，更多的保密，因为有实际利益了嘛，这在全世界都一样。

但其他地方没太经历过中国这十多年快速的发展，大概是从2005-2006年开始，然后到2015年左右，这10年间，我觉得是中国科学的黄金10年，这个黄金年代里，这个领域里一下子进了很多人，在任何一个体系，这么多人集中在一个时代，竞争特别激烈也是挺正常的。

客观的看，中国在基础科研上的进步是巨大的。在过去的5~7年里，中国科学界的评价机制的变化还是很大的，至少我接触的生命科学、化学这些方向，最重要的不再是文章发表的数量，而是你的工作有什么创新点，或有什么实际用处，有什么社会价值。

将来的情况，要看将来科研基金体系会变成什么样，目前已经有一些好的苗头，比如现在像新基石研究员这样的资助项目就很好，尝试提供一个宽容的氛围，在一定的时间里，大家不受打扰地去工作，这个想法就非常好。像美国，就会有各种各样的科研基金，有的竞争性强追求成果，有的比较有包容度让你做，多元化就出来了。

我觉得，在竞争的环境下，大家也可以保持一个好的心态，也是能做出很好的工作。但如果只有竞争没有宽容的话，还是有问题的。