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纽约医生日记之五:背水一战

 

截至北京时间4月1日7时,全球新冠肺炎累计确诊病例数超85万例。制图:知识分子(数据来源:worldometers)
 
撰文 | Dr. Lee
 
三月二十二日 星期日
 
如果国家领导人宣布发现了抗疫特效药,应该相信吗?
 
特朗普昨天在推特上写到:“阿奇霉素和羟基氯喹合用,有希望成为医学史上重大发现,请FDA尽快批准!”
 
他所宣传的这个疗法,其实来源于法国的一项临床试验。该试验样本量非常小, 仅入选了20多个病人,且可能存在偏倚。该试验显示,阿奇霉素与羟基氯喹合用,能够减少病毒量。
 
人体临床试验已经有了,总统已经宣布了,那应该相信吗?这就见仁见智了。
 
明尼苏达大学的大卫·博尔韦尔(David Boulware)教授反正是不信的。他本人是艾滋病和结核脑膜炎领域的专家,也是医生科学家,近几年均有文章在《柳叶刀》上发表。他认为如果要回答这个问题,需要更加严谨、更加大样本量的临床试验,多大样本量?1500人。于是,他成为了第一批在美国本土开展新冠临床试验的研究者,注册并开展了数项临床试验。第一项的研究目的与此前法国试验相似,是研究在已确诊的病人中,羟基氯喹联合阿奇霉素对新冠感染的治疗效果。
 
而我本人,作为受试者,参加了他所领导的另外一项临床试验。
 
该试验的目的,是在曾经暴露于新冠病毒的高危人群(绝大部分是医护人员)中,预防性服用羟基氯喹能否防止新冠病毒感染症状。试验设计是随机双盲,在已经暴露的高危人群中,一半人服用羟基氯喹,另外一半服用安慰剂,最后比较两组中的有症状的确诊患者,看羟基氯喹是否能减轻感染症状。这一项研究的灵感来自于羟基氯喹在疟疾中的应用。羟基氯喹是一个老药,在疟疾的治疗和预防中,发挥过重要作用。后来由于耐药株的出现,更新更好的药,包括屠呦呦教授主导研发的青蒿素,逐渐占据了历史舞台。如果去非耐药地区旅行,提前预防性服用羟基氯喹,可以防止疟疾的感染。那么,羟基氯喹对新冠能否起到相似作用呢?
 
我由于此前的暴露史,在得知此研究后,第一时间报了名。但此后由于快递的关系,试验药晚到了几天,在联系了博尔韦尔医生后,他建议继续按照计划进行。在昨天晚上,我第一次服用了试验药物。
 
同为医生,我曾经无数次招募病人入组临床试验。临床试验的基本原则是知情同意,需要告知病人足够的信息,让他们能做出明智的决定,并且知晓自己的权利。临床试验作为检验药物疗效的金标准,在大部分指南里面都推荐作为对符合要求病人的首选治疗。原因是因为临床试验的设计经过了严格的伦理学审批,是以病人最佳利益作为出发点,在已知的最佳治疗决策上,病人有机会提前用上可能有效的药物。而且试验设计要求更频繁的随访,也就意味着病人能够得到更多的关心照顾。虽然临床试验本身对病人没有物质上的补偿(除了报销旅费),大部分试验用药是免费的,在某种程度也减轻了医疗负担。在更高的层面,每一项临床试验都是在推动医学的发展,在已知的范围探索未知的可能,为人类的健康事业作贡献。没有无数临床试验参与者的前赴后继,也没有当今在心血管、肿瘤领域日新月异的发展。
 
但作为受试者,以前只参加过一些回顾性的抽样调查,这是我第一次真正意义上参加大型的临床试验。从病人的视角,我发现了我考虑的问题完全不同。这是我第一次,真正理解了病人的顾虑和愿望。
 
首先我需要完全相信医生。要获得医患关系的充分信任,需要日积月累的过程。在这项试验中,这一条件并不完全具备。为了考查研究者的资质,我上网搜索了关于博尔韦尔医生的既往研究和资历。他所在的明尼苏达大学是老牌名校,在医学领域不遑多让,与同州的梅奥诊所双星闪耀。巧合的是,明尼苏达大学医学院的老校区,尚有一幢大楼叫做梅奥大楼。博尔韦尔教授同时拥有医学博士和公共卫生硕士学位,不仅是医学科学家,也是杰出的临床试验者。该试验设计严谨,目标明确,而且网站的设计特别人性化,非常容易使用。从入组至今,我们之间的邮件沟通总是能得到及时回复,也增加了我的信任。
 
其次我最为担心的,还是药物的副作用。以前作为研究者,常常私底下认为病人对药物副作用的担心有些过度。再特异的药物,也会有副作用,这些副作用是药物作用的必然结果。没有正作用,哪来副作用。大部分的临床研究,都以药物的正作用作为观察的主要终点,而对副作用的观察不是没有,但并非主要目的。从研究者的角度,如果正作用能达到显著效果,成功控制或治疗疾病,同时副作用在可控范围内,两害相权取其轻,是可以接受的现实。但现在从病人的角度,我考虑的完全不是这回事:不幸生病,已经是一个麻烦,我可不想因为副作用,额外增加一个麻烦。所以我从头开始,把氯喹以及羟基氯喹的各种副作用,翻了个底朝天,甚至连孕产期副作用和儿童安全剂量也看了。作为受试者,我一定要知道我吃下去的东西,到底能带来什么影响。
 
最后,我需要一个更高尚的目的。临床试验的主要目的,就是看药物是不是能治病。但作为大样本、随机、双盲、安慰剂对照的三期临床,有一半的可能性会被分配到安慰组,也就意味着其实吃下去的只是外形相似的维生素片。那么,作为患者,我是否需要花额外的精力,去做一件只有50%可能性的事情。我的答案是肯定的。在获知这项研究的第一时间,我就意识到,该项研究将对整个处于抗疫一线的医护工作者,将产生深远影响。如果获得阳性结果,那将保护更多的高危人群免于感染。如果结果阴性,那我们也知道此路不通,需另辟蹊径。
 
三月二十三日 星期一
 
如果把一位从中世纪穿越过来的人,带到纽约,他会看到什么?
 
他会看到时代广场漫天的霓虹灯,金融区高耸入云的摩天大楼,林肯隧道里呼啸而过的汽车,东河上往来的直升飞机。他对这些一无所知,他只会觉得陌生和诧异。
 
但是如果告诉他,现在纽约人染上了一种奇怪的疾病,大家得病后会不断咳嗽,变得呼吸困难,最后不得不卧倒在床。出于对疾病的害怕,我们闭门不出,并且把已经患病的人,集中在了一起,不让其他人和他们接触。他会恍然大悟,这是他熟悉的叙事。
 
传染病和人类的历史,和人类的历史一样久远。在《枪炮、病菌和钢铁》一书中,作者认为,整个西方文明的进化史,就是一部依靠先进的军事力量,对流行病的抵抗力和现代化的运输方式,逐渐征服世界的历史。在这一系列事件后,人们逐渐学会了一套对付传染病的方法,并且沿用至今。在繁华的市井街头,有时可能会忘了,传染病的影响无处不在,甚至近在咫尺。
 
在纽约,与联合国大楼隔河相对的,是罗斯福岛上一处建筑遗迹。在罗斯福岛上居住的中产们,可能每天都会到此散步。尽管如今罗斯福岛已经变成了小资的天堂,这处建筑依旧是如此的突兀和显眼。这是当时的天花病医院。在十九世纪,整个纽约地区的天花病人,会被集中于此,进行隔离和治疗。随着纽约人口的逐渐增多,市政府也开始着手对罗斯福岛进行开发,遂将天花病医院搬迁至了东河的上游,位于布朗克斯和皇后区之间的北兄弟岛上。这家传染病院几经扩建,又增设了结核病区和伤寒病区。著名的“伤寒玛丽”,就在此隔离二十年,度过了自己的余生。
 
对于大多数传染病,人们通常认为,经过一段时间的潜伏期,感染者终将表现出相应症状。会不会有这样一群人,自己本身并没有症状,却有能力将疾病传染给他人?在20世纪前,医学界对这一问题毫无所知。而 “伤寒玛丽”,就是已知的第一例无症状带菌者。她本名玛丽·马伦,出生于北爱尔兰。从1900年到1907年,她在纽约当厨师,由于烹饪技术出众,先后为7户家庭当过厨师。巧合的是,每过一段时间,这家人就相继出现了发热、腹痛、腹泻等伤寒症状。到了第七次,终于被细心的医生索柏发现,这些人都用了同一个厨师。于是顺藤摸瓜,找到了还在做饭的玛丽。费尽周折,终于对她进行了检查。原来玛丽体内有不断繁殖的伤寒杆菌,而自己却没有任何症状!而当她做饭的时候,这些细菌经过唾液或者污染的手,进入了饭菜,最终直接导致超过51人感染,三人死亡,而间接感染者更是不可计数。由于玛丽本人屡次违反卫生当局的禁令,隐姓埋名继续当厨师,最终被送到隔离病院,了却余生。
 
如今的传染病院,已经只剩断壁残垣。东河水如斯,曾经的生命均已西去。只剩这些传说,也算是 “可怜无定河边骨,犹是深闺梦里人” 了。
 
三月二十四日 星期二
 
今天有两个病人,均是由于双侧肺炎引起的急性呼吸衰竭,在急诊就被插管、上了呼吸机,后来发现新冠病毒阳性。由于医院已经禁止了大部分的亲属探望,所以需要打电话给家属交代病情。
 
这两个老年病人均已80高龄,由于不同的原因早已卧病在床多时,一个病人有重度的老年痴呆,生活不能自理,另外一个病人数次中风,大部分活动也局限于室内。当他们家属得知新冠的消息,反应居然是一样的惊讶和不解。
 
因为他们压根没出门,不可能从别处感染。而到目前为止,家里没有别人出现了症状。
 
答案只能是无症状感染者。
 
无症状感染者的概念,并没有一个严格的定义。顾名思义,某人被感染了细菌或者病毒,但带菌者本人并没有出现症状。由于症状是一个相对主观的感受,每个人对自己身体的敏感程度不同,耐受性各异。究竟有无症状,只能自己说了算。而一些疾病比如糖尿病,还有可能会让机体对自身感觉迟钝。通常认为,无症状感染者既包括了感染后尚处于潜伏期、没有发病的人群,也包括致病菌的长期携带者。前者在新冠病毒的传染中可能扮演了重要作用,已知的潜伏期甚至能达到三周。而后者,也是许多传染病的主要传染源,其中包括艾滋病、乙型肝炎。
 
如果把身体的免疫系统看成是保家卫国的军队,那么病毒就是入侵的敌人。免疫系统的构成非常庞大,各类细胞各司其职。有敌人入侵后,首先有侦察兵负责发现敌人,再汇报给后方大部队,由机动部队进行首次打击,再由后方的支援部队进行阵地战。每一个环节如果有士兵如果玩忽职守,都可能使输掉战役。即使我军坚守岗位,如果敌人狡猾,也有可能失算。比如艾滋病病毒,就能够在免疫细胞中进行繁殖,相当于特洛伊木马,直接令城门洞开,其他敌人也乘虚而入。现在的医学技术,能够帮助巩固免疫系统下属的各个兵种。比如疫苗技术,就是提前泄露了情报给侦察兵,防敌患于未然。最近的CAR-T技术,更像是从天而降一支机动化部队,袭敌于不意。当然,某些号称增强免疫力的保健食品,因为含有类固醇激素,更像是扩编的文工团,并不能起实战作用。
 
在有效疫苗药物问世以前,狡猾的敌人们,常常能够与人体免疫系统达成平衡,这就造成了无症状携带者的局面。人体皮肤表面的葡萄球菌,口腔内的厌氧菌,肠道里的大肠杆菌,阴道内的乳杆菌,都是数万年来,人体与微生物共同进化,最终达成的力量平衡。这些正常菌群在免疫功能健全时,并不会引起疾病。
 
但另外一些致病菌,比如乙型肝炎病毒,却没有那么安分守己。虽然藏身于肝细胞内,却偷偷摸摸的搞小动作,和免疫系统打游击战,引起长期的炎症反应,最终甚至导致肝硬化和肝癌。而在病情进展之前,大部分感染者对此一无所知,没有任何症状。可怕的是,他们却能够传播病毒。这些无症状感染者,也是造成了病毒大流行的主要原因。据估计,20%的感染者可能传播了80%的病例。曾经在中国,这样的乙肝病毒携带者数量庞大。
 
扭转战局的援兵来自疫苗。乙肝病毒重组疫苗,就是知晓战机的锦囊,让我方免疫部队提前布局。即使面对无症状感染者,聪明的侦察兵也能快速识别,精确打击。自从默克公司开发出乙肝疫苗后,无症状感染者导致的传播迅速下降。我国在1990年代初期,从默克公司引进了疫苗生产线,并开始全民普及疫苗接种,大幅降低了乙肝感染率。这背后的推动者之一,是时任默克总裁的罗伊·瓦杰洛斯(Roy Vagelos)博士(见知识分子文章:罗伊·瓦杰洛斯博士的礼物:为了一个没有乙肝的中国)。是他当年的无私馈赠,让中国摆脱了乙肝大国的帽子。
 
去年秋天有幸在他的办公室,见到了瓦杰洛斯博士。谈起当年对中国的疫苗转让,言语中充满了老一辈知识分子的正义感。忘记告诉他,其实我本人,就是他当年捐赠行动的直接受益者。没有当年的疫苗,许多人会像我一样,生活在病毒的阴影之下。
 
谈笑风生于帐中,拯救黎民于不幸,谁说和平年代就不能出英雄呢。
 
 

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